自己免疫疾患における標的臓器と免疫ネットワークの解明と新規治療法の開発

阐明自身免疫性疾病的靶器官和免疫网络并开发新疗法

• 批准号: 21390503
• 负责人: 石丸 直澄
• 金额: $ 11.9万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21390503/
• 关键词: 自己免疫疾患; 標的臓器; 免疫システム; イメージング; シェーグレン症候群; 治療法; 免疫細胞; インビボイメージング; シグナル伝達; 活性化T細胞; 自己抗原

本年度は自己免疫疾患モデルを用いて、標的臓器と免疫ネットワークの動態を解析することであった。自己免疫疾患モデルマウスであるMRL/lprマウスを用い、正常なT細胞の移入によるT細胞の動きをインビボイメージングシステムにより検討したところ、正常T細胞は肝臓や脾臓などの末梢臓器に集積した後、消失することを確認した。in vivo及びin vitroでの検討により、MRL/lprマウス由来のマクロファージが正常T細胞の細胞死を誘導していることが判明した(投稿準備中)一方、カテプシンと自己免疫疾患との関連性を明らかにするために、自己免疫性糖尿病(I型糖尿病)の疾患モデルであるNODマウスを用い、カテプシンLが末梢CD8陽性T細胞の細胞障害活性に関連していることを明らかにした上で、カテプシンL阻害剤やカテプシンLのsiRNAを応用することにより、自己免疫性糖尿病の治療的戦略を確立した(PLoS One 5 : e12894, 2010)。加えて、インビボでのsiRNAを効率よく導入するために、アテロコラーゲンあるいは合成コラーゲンの応用に関する研究にも参画した(Dev Growth Differ 52 : 339, 2010, 53 : 48, 2011)。RbAp48のsiRNAによるアテロコラーゲンを応用したシェーグレン症候群疾患モデルへの点眼治療法に関しても、予備的検討では点眼により有効な治療効果が確認された。また、免疫ネットワークにおけるT細胞のメモリー維持機構に関して、シェーグレン症候群のモデルの一つとして知られるaly/alyマウスにおけるCD8T細胞のメモリー維持機構に重要なIL-15に焦点を当てると、aly/aly-IL-15KOマウスでは自己免疫疾患が増悪することが明らかとなった(投稿準備中)。

This year, the immune system is used to analyze the dynamics of immune system diseases. MRL/lpr is used in immune disorders, T cells migrate normally, T cell activity is detected, and T cells accumulate and disappear in peripheral organs. In vivo and in vitro, MRL/lpr studies indicate the origin of induction of cell death in normal T cells. In preparation for submission, one side of MRL/lpr studies indicates the relationship between autoimmune diseases and autoimmune diabetes mellitus (type I diabetes). The role of siRNA in the cellular inhibition of CD8-positive T cells in autoimmune diabetes mellitus has been established (PLoS One 5 : e12894, 2010). The study of siRNA efficiency in the synthesis of synthetic siRNA was reviewed (Dev Growth Differ 52 : 339, 2010, 53 : 48, 2011). Preliminary studies on the use of the siRNA of RbAp48 in the eye drop treatment of patients with Sistiglione syndrome have confirmed the effective treatment effect of eye drop. CD8 T cell maintenance mechanism is important for immune system development. IL-15 is the focus of attention. The aly/aly-IL-15 KO is the focus of attention.

项目成果

自己免疫疾患におけるアロマターゼの役割

芳香酶在自身免疫性疾病中的作用

• 发表时间: 2010
• 作者: Kawai M;Higuchi H;Ohuchi N;et al;右丸直澄
• 通讯作者: 右丸直澄

Rapid peripheral T cell death in Fas-deficient mice

Fas 缺陷小鼠外周 T 细胞快速死亡

• 发表时间: 2010
• 作者: Kato M;Nishida U;Nishida M;Hata T;Asaka R;Haneda M;Yamamoto K;Imai A;Yoshida T;Ono S;Shimizu Y;Asaka M;越智光夫;R.OURA
• 通讯作者: R.OURA

低用量ダイオキシンの新生児期投与による自己免疫病変への誘導

新生儿给予低剂量二恶英诱导自身免疫病变

• 发表时间: 2009
• 作者: 福田秀光;山田三良;千田彰;他4名;伊藤健司(代表)・植田直見・大國万希子・姜大一・金益柱ほか1名計6名;Kishimoto Y;小橋真之
• 通讯作者: 小橋真之

Inflammatory disease and cancer with a decrease in Kupffer cell numbers in Nucling-knockout mice

• DOI: 10.1002/ijc.24789
• 发表时间: 2010-03-01
• 期刊: INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER
• 影响因子: 6.4
• 作者: Sakai, Takashi;Liu, Li;Fukui, Kiyoshi
• 通讯作者: Fukui, Kiyoshi

Real-time in vivo imaging of p16Ink4a reveals cross talk with p53.

P16INK4A的实时体内成像揭示了与p53的交叉对话。

• DOI: 10.1083/jcb.200904105
• 发表时间: 2009-08-10
• 期刊: The Journal of cell biology
• 作者: Yamakoshi K;Takahashi A;Hirota F;Nakayama R;Ishimaru N;Kubo Y;Mann DJ;Ohmura M;Hirao A;Saya H;Arase S;Hayashi Y;Nakao K;Matsumoto M;Ohtani N;Hara E
• 通讯作者: Hara E