自己免疫疾患における標的臓器と免疫ネットワークの解明と新規治療法の開発

阐明自身免疫性疾病的靶器官和免疫网络并开发新疗法

• 批准号: 21390503
• 负责人: 石丸 直澄
• 金额: $ 11.9万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21390503/
• 关键词: 自己免疫疾患; 標的臓器; 免疫システム; イメージング; シェーグレン症候群; 治療法; 免疫細胞; インビボイメージング; シグナル伝達; 活性化T細胞; 自己抗原

本年度は自己免疫疾患モデルを用いて、標的臓器と免疫ネットワークの動態を解析することであった。自己免疫疾患モデルマウスであるMRL/lprマウスを用い、正常なT細胞の移入によるT細胞の動きをインビボイメージングシステムにより検討したところ、正常T細胞は肝臓や脾臓などの末梢臓器に集積した後、消失することを確認した。in vivo及びin vitroでの検討により、MRL/lprマウス由来のマクロファージが正常T細胞の細胞死を誘導していることが判明した(投稿準備中)一方、カテプシンと自己免疫疾患との関連性を明らかにするために、自己免疫性糖尿病(I型糖尿病)の疾患モデルであるNODマウスを用い、カテプシンLが末梢CD8陽性T細胞の細胞障害活性に関連していることを明らかにした上で、カテプシンL阻害剤やカテプシンLのsiRNAを応用することにより、自己免疫性糖尿病の治療的戦略を確立した(PLoS One 5 : e12894, 2010)。加えて、インビボでのsiRNAを効率よく導入するために、アテロコラーゲンあるいは合成コラーゲンの応用に関する研究にも参画した(Dev Growth Differ 52 : 339, 2010, 53 : 48, 2011)。RbAp48のsiRNAによるアテロコラーゲンを応用したシェーグレン症候群疾患モデルへの点眼治療法に関しても、予備的検討では点眼により有効な治療効果が確認された。また、免疫ネットワークにおけるT細胞のメモリー維持機構に関して、シェーグレン症候群のモデルの一つとして知られるaly/alyマウスにおけるCD8T細胞のメモリー維持機構に重要なIL-15に焦点を当てると、aly/aly-IL-15KOマウスでは自己免疫疾患が増悪することが明らかとなった(投稿準備中)。

今年，我们将使用自身免疫性疾病模型分析目标器官和免疫网络的动态。使用MRL/LPR小鼠，一种自身免疫性疾病的模型小鼠，我们使用体内成像系统研究了由于正常T细胞而导致的T细胞的运动，并确认正常的T细胞在消失之前在肝脏和脾脏等周围器官（例如肝脏和脾脏）中积累。 In vivo and in vitro studies, it was found that macrophages derived from MRL/lpr mice induce cell death of normal T cells (in preparation for posting), but to clarify the association between cathepsins and autoimmune diseases, NOD mice, a disease model for autoimmune diabetes (type I diabetes), revealed that cathepsin L is associated with the cytotoxic activity of peripheral CD8阳性T细胞，然后应用组织蛋白酶L抑制剂和组织蛋白酶L siRNA，以建立自身免疫性糖尿病的治疗策略（PLOS ONE 5：E12894，2010）。此外，为了有效地在体内引入siRNA，他还参与了针对Atelocollagen或合成胶原蛋白的应用的研究（Dev Growth Nicthers 52：339，2010，53：48，2011）。初步研究已经证实了Sjogren综合征疾病模型的眼滴的有效治疗效果，该模型将Atelocollagen与RBAP48 siRNA一起使用。此外，当我们专注于IL-15（这对于Aly/Aly小鼠中CD8T细胞的记忆维持机制很重要（称为Sjogren综合征的模型之一）时，已经发现自身免疫性疾病加剧了Aly/Aly-aly-aly-Il-IL-15KO小鼠（准备发布）。

项目成果

Real-time in vivo imaging of p16Ink4a reveals cross talk with p53.

• DOI: 10.1083/jcb.200904105
• 发表时间: 2009-08-10
• 期刊: The Journal of cell biology
• 作者: Yamakoshi K;Takahashi A;Hirota F;Nakayama R;Ishimaru N;Kubo Y;Mann DJ;Ohmura M;Hirao A;Saya H;Arase S;Hayashi Y;Nakao K;Matsumoto M;Ohtani N;Hara E
• 通讯作者: Hara E

シェーグレン症候群における調節性T細胞の役割

调节性 T 细胞在干燥综合征中的作用

• 发表时间: 2010
• 作者: Yamada;E.;Inoue;C.;Oda;K.;Kobayashi;T.;Hayashi;Y.,Onbe;H.;Yokoyama;E.;Shimomura;Y.;Kawaguchi;T.;石丸直澄
• 通讯作者: 石丸直澄

Critical Signaling Pathway via CCR7 of Foxp3+CD25+CD4+ Regulatory T Cells for the Egress from Lymph Nodes

Foxp3 CD25 CD4 调节性 T 细胞通过 CCR7 进行淋巴结出口的关键信号通路

• 发表时间: 2010
• 作者: 大西和子;辻川真弓;吉田和江;後藤姉奈;町本美保;大石ふみ子;山田章子;石丸直澄
• 通讯作者: 石丸直澄

低用量ダイオキシンの新生児期投与による自己免疫病変への誘導

新生儿给予低剂量二恶英诱导自身免疫病变

• 发表时间: 2009
• 作者: 福田秀光;山田三良;千田彰;他4名;伊藤健司(代表)・植田直見・大國万希子・姜大一・金益柱ほか1名計6名;Kishimoto Y;小橋真之
• 通讯作者: 小橋真之

自己免疫疾患におけるアロマターゼの役割

芳香酶在自身免疫性疾病中的作用

• 发表时间: 2010
• 作者: Kawai M;Higuchi H;Ohuchi N;et al;右丸直澄
• 通讯作者: 右丸直澄