Charakterisierung der funktionellen Bedeutung des Transkriptionsfaktors NF-kB intestinalen Epithelzellen bei der Wirtsantwort auf ionisierende Strahlung der Initiierung der mukosalen Entzündung in vivo im Tiermodell der IKKß-Genknockout-Maus

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Ziel des Forschungsvorhabens ist eine Klärung der auch klinisch relevanten Fragen, ob der in intestinalen Epithelzellen exprimierter Transkriptionsfaktor NF-kB das Darmepithel bei der akuten Epithelzellschädigung vor Apoptose schützen kann und inwiefern diese postulierte Funktion neben der parallel induzierten NF-kB-vermittelten Signalwirkung auf den akuten mukosalen Entzündungsprozess eine bedeutsame Rolle in vivo spielt. Als in vivo-System dient das Tiermodell der IKKß-Gen-knockout-Maus, bei der die katalytische ß-Untereinheit des den Transkriptionsfaktor NF-kB aktivierenden IKK-Komplexes konditionell und selektiv in intestinalen Epithelzellen ausgeschaltet wurde. Der Einfluss von epithelialem NF-kB auf die Apoptose der Darmepithelzellen - sowohl auf die frühen Apoptosemanifestationen als auch auf das für die Epithelregeneration entscheidene Überleben der Krytenzellen - wird in Bestrahlungsversuchen zunächst an IKKß-Gen-knockout-Mäusen und Kontrolltieren und anschließend im humanen intestinalen Xenograft-Modell mit pharmakologisch ausgeschaltetem IKKß untersucht. Um die genauen Mechanismen aufzudecken, die in die Epithelzellschädigung und in den intestinalen Entzündungsprozess involviert sind, werden in weiteren Studien die Epithelzell-Apoptose und die Expression ausgewählter NF-kB-Zielgene (CXC- und CC-Chemokine, TNF-a, COX-2, NOS-2, MMP 1,3,9,10) im Modell der akuten DSS-Kolitis bei IKKß knockout- und Kontrollmäusen untersucht.