Oncogene addiction of ATL cells and abnormal Polycomb-miRNA-signal transduction

ATL细胞的癌基因成瘾和异常的Polycomb-miRNA信号转导

• 批准号: 23390250
• 负责人: WATANABE Toshiki
• 金额: $ 12.4万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011-04-01 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23390250/
• 关键词: 血液腫瘍学; HTLV-1; NP-κB; エピジェネティクス; シグナル伝達; NF-κB

Based on our comprehensive dataset from ATL patient samples, we addressed the exact molecular mechanism of ATL, which should be targeted in clinical regimens. Using a microarray technique, we identified leukemic cell-specific gene expression pattern. In addition, we revealed activation of p38 and Hedgehog signaling pathways, which supported pro-survival capability.We performed global histone methylation profiling of patient-derived primary ATL cells. We successfully detected the numerous gene promoters with aberrant repressive H3K27me3 mark in ATL cells. Interestingly, Tax-triggered immortalizing cells partially mimicked the methylation pattern observed in ATL cells. In parallel, we identified an intimate relationship between NF-kB signaling and EZH2. Despite the absence of EZH2 active mutation observed in DLBCL, EZH2 inhibitors significantly killed patient ATL cells. Our findings indicate that ATL is characterized by EZH2-dependent robust and global epigenetic rearrangement.

基于我们来自ATL患者样本的综合数据集，我们解决了ATL的确切分子机制，这应该是临床治疗方案的目标。利用微阵列技术，我们确定了白血病细胞特异性基因表达模式。此外，我们发现p38和Hedgehog信号通路的激活，这支持了促生存能力。我们成功地在ATL细胞中检测到了许多具有异常抑制性H3 K27 me 3标记的基因启动子。有趣的是，Tax触发的永生化细胞部分模仿了ATL细胞中观察到的甲基化模式。同时，我们确定了NF-kB信号传导和EZH 2之间的密切关系。尽管在DLBCL中没有观察到EZH 2活性突变，但EZH 2抑制剂显著杀死患者ATL细胞。我们的研究结果表明，ATL的特点是EZH 2依赖的强大和全球表观遗传重排。

项目成果

総説「2. HTLV-1感染症とmiRNA」

回顾“2.HTLV-1感染和miRNA”

• 发表时间: 2012
• 期刊: ウイルス
• 作者: 山岸誠;渡邉俊樹
• 通讯作者: 渡邉俊樹

Disorders of the cMyb proto-oncogene expression and its significance in the course of ATL development

cMyb原癌基因表达紊乱及其在ATL发育过程中的意义

• 发表时间: 2013
• 作者: Nakano K;Utsunomiya A;Yamaguchi K;Uchimaru K;Watanabe T
• 通讯作者: Watanabe T

「IV.リンパ球系3. 成人T細胞白血病/リンパ腫におけるNF-kB経路の活性化」, Annual Review2014血液

“IV. 淋巴细胞系统 3. 成人 T 细胞白血病/淋巴瘤中 NF-kB 通路的激活”，2014 年血液年度回顾

• 发表时间: 2014
• 作者: Kato K;Ito E;他12名;Nguyen TT;渡邉俊樹
• 通讯作者: 渡邉俊樹

Cordinated epigenetic reglulation of mRNAs activates simultaneous signaling in maglignart lymphoma

mRNA 的协调表观遗传调控激活马利格纳特淋巴瘤的同时信号传导

• 发表时间: 2013
• 作者: Yamagishi M;Katano H;Nakano K;Ota Y;Hishima T;Okada S;Watanabe T
• 通讯作者: Watanabe T

ATL細胞の増殖の仕組みと新たな治療法の開発

ATL细胞增殖机制及新疗法开发

• 发表时间: 2012
• 作者: Takeuchi T;Miyasaka N;Tatsuki Y;Yano T;Yoshinari T;Abe T;Koike T;渡邉俊樹
• 通讯作者: 渡邉俊樹