肺癌のキナーゼ阻害剤治療の新しい展開・獲得耐性の克服と新規標的の探索

日本人肺癌の30-40%をしめる上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子変異陽性肺癌に対するEGFRチロシンキナーゼ阻害剤の治療効果はすでに確立している。しかしほとんどすべての症例で耐性を獲得する。本研究の第1の目的はこの耐性機序を明らかとし、その克服をめざすことであり、本年度は下記の成果を得た。DEGFRキナーゼ阻害剤獲得耐性における上皮間葉転換の関与の同定EGFR変異を有するHCC4006肺癌細胞株をErlotinibに長期曝露させることによりErlotinib耐性株を樹立、親株と耐性株を比較することにより、EGFRキナーゼ阻害剤獲得耐性機序を探索した、その結果、耐性株では上皮系のマーカーの消失、間葉系マーカーの発現亢進を認め、上皮間葉転換が起きていることを同定した。さらに、親株にTGFbetaを用いて上皮間葉転換を起こさせることにより、EGFRキナーゼ阻害剤の感受性低下をもたらすことを見出した(Suda K,et al.J.Thorac.Oncol.2011)。ii).EGFRキナーゼ阻害剤獲得耐性におけるPTEN発現低下の関与の同定Erlotinib長期曝露によりT790Mを獲得したErlotinib獲得耐性株であるHCC827EPR細胞株(Suda K,et al.Clin.Cancer Res.2010)より、T790Mを克服可能と考えられている不可逆的EGFRキナーゼ阻害剤耐性株を樹立し、その耐性機序を解析した。その結果、耐性株ではPTEN発現低下が起きていること、PTEN発現低下によりPI3K-AKT経路が活性化されていること、PI3K-AKT経路を抑制することにより耐性を克服できることを同定した(Suda K et al.Lung Cancer,in press)。さらに、今年度の研究において、(1)HER2変異肺癌細胞株よりIIER2キナーゼ活性抑制作用のある複数の薬剤より獲得耐性株を樹立、また、(2)第3世代EGFRキナーゼ阻害剤とも呼ばれるT790M特異的EGFRキナーゼ阻害剤を用いて、EGFR変異肺癌細胞株より獲得耐性株を樹立した。現在、これらの獲得耐性株の耐性機序について解析を進めている。

日本人肺癌の30-40%をしめる上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子変異陽性肺癌に対するEGFRチロシンキナーゼ阻害剤の治療効果はすでに確立している。しかしほとんどすべての症例で耐性を獲得する。本研究の第1の目的はこの耐性機序を明らかとし、その克服をめざすことであり、本年度は下記の成果を得た。DEGFRキナーゼ阻害剤獲得耐性における上皮間葉転換の関与の同定EGFR変異を有するHCC4006肺癌細胞株をErlotinibに長期曝露させることによりErlotinib耐性株を樹立、親株と耐性株を比較することにより、EGFRキナーゼ阻害剤獲得耐性機序を探索した、その結果、耐性株では上皮系のマーカーの消失、間葉系マーカーの発現亢進を認め、上皮間葉転換が起きていることを同定した。さらに、親株にTGFbetaを用いて上皮間葉転換を起こさせることにより、EGFRキナーゼ阻害剤の感受性低下をもたらすことを見出した(Suda K,et al.J.Thorac.Oncol.2011)。ii).EGFRキナーゼ阻害剤獲得耐性におけるPTEN発現低下の関与の同定Erlotinib長期曝露によりT790Mを獲得したErlotinib獲得耐性株であるHCC827EPR細胞株(Suda K,et al.Clin.Cancer Res.2010)より、T790Mを克服可能と考えられている不可逆的EGFRキナーゼ阻害剤耐性株を樹立し、その耐性機序を解析した。その結果、耐性株ではPTEN発現低下が起きていること、PTEN発現低下によりPI3K-AKT経路が活性化されていること、PI3K-AKT経路を抑制することにより耐性を克服できることを同定した(Suda K et al.Lung Cancer,in press)。さらに、今年度の研究において、(1)HER2変異肺癌細胞株よりIIER2キナーゼ活性抑制作用のある複数の薬剤より獲得耐性株を樹立、また、(2)第3世代EGFRキナーゼ阻害剤とも呼ばれるT790M特異的EGFRキナーゼ阻害剤を用いて、EGFR変異肺癌細胞株より獲得耐性株を樹立した。現在、これらの獲得耐性株の耐性機序について解析を進めている。