肺癌のキナーゼ阻害剤治療の新しい展開・獲得耐性の克服と新規標的の探索

肺癌激酶抑制剂治疗新进展，克服获得性耐药寻找新靶点

• 批准号: 23390340
• 负责人: 光冨 徹哉
• 金额: $ 6.41万
• 依托单位: Aichi Cancer Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23390340/
• 关键词: 上皮成長因子受容体; EGFR変異肺癌; キナーゼ阻害剤; 獲得耐性; HER2変異肺癌; T790M 2次的変異; 分子標的治療

日本人肺癌の30-40%をしめる上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子変異陽性肺癌に対するEGFRチロシンキナーゼ阻害剤の治療効果はすでに確立している。しかしほとんどすべての症例で耐性を獲得する。本研究の第1の目的はこの耐性機序を明らかとし、その克服をめざすことであり、本年度は下記の成果を得た。DEGFRキナーゼ阻害剤獲得耐性における上皮間葉転換の関与の同定EGFR変異を有するHCC4006肺癌細胞株をErlotinibに長期曝露させることによりErlotinib耐性株を樹立、親株と耐性株を比較することにより、EGFRキナーゼ阻害剤獲得耐性機序を探索した、その結果、耐性株では上皮系のマーカーの消失、間葉系マーカーの発現亢進を認め、上皮間葉転換が起きていることを同定した。さらに、親株にTGFbetaを用いて上皮間葉転換を起こさせることにより、EGFRキナーゼ阻害剤の感受性低下をもたらすことを見出した(Suda K,et al.J.Thorac.Oncol.2011)。ii).EGFRキナーゼ阻害剤獲得耐性におけるPTEN発現低下の関与の同定Erlotinib長期曝露によりT790Mを獲得したErlotinib獲得耐性株であるHCC827EPR細胞株(Suda K,et al.Clin.Cancer Res.2010)より、T790Mを克服可能と考えられている不可逆的EGFRキナーゼ阻害剤耐性株を樹立し、その耐性機序を解析した。その結果、耐性株ではPTEN発現低下が起きていること、PTEN発現低下によりPI3K-AKT経路が活性化されていること、PI3K-AKT経路を抑制することにより耐性を克服できることを同定した(Suda K et al.Lung Cancer,in press)。さらに、今年度の研究において、(1)HER2変異肺癌細胞株よりIIER2キナーゼ活性抑制作用のある複数の薬剤より獲得耐性株を樹立、また、(2)第3世代EGFRキナーゼ阻害剤とも呼ばれるT790M特異的EGFRキナーゼ阻害剤を用いて、EGFR変異肺癌細胞株より獲得耐性株を樹立した。現在、これらの獲得耐性株の耐性機序について解析を進めている。

Japanese lung cancer の 30-40% を し め る epithelial growth factor of let body (EGFR) heritage 伝 sub - different positive lung cancer に す seaborne る EGFR チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ resistance against tonic の treatment services fruit は す で に establish し て い る. <s:1> ほとん ほとん すべて すべて すべて cases で patience を obtain する. の の 1 purpose this study は こ の patience machine sequence を Ming ら か と し, そ の overcome を め ざ す こ と で あ り, remember の results under this annual は を た. DEGFR キ ナ ー ゼ resistance against tonic for patience に お け る epithelial mesenchymal planning in の masato EGFR - different を it with の す る HCC4006 lung cancer cell lines を Erlotinib に long-term exposure to さ せ る こ と に よ り Erlotinib patience strains を set, seedlings を と patience is す る こ と に よ り, EGFR キ ナ ー ゼ resistance Tonic for patience machine sequence を explore し た, そ の results, patience strains で は epithelium is の マ ー カ ー の disappear, mesenchymal マ ー カ ー の 発 hyperthyroidism を now recognize め, epithelial mesenchymal planning in が き て い る こ と を with fixed し た. さ ら に, parent strain に TGFbeta を with い て epithelial mesenchymal planning in を こ さ せ る こ と に よ り, EGFR キ ナ ー ゼ resistance against tonic の low sensitivity を も た ら す こ と を shows し た (Suda K, et al. J.t. horac. J Oncol, 2011). ii).EGFRキナ ゼ ゼ inhibitor acquired resistance におけるPTEN low <s:1> associated with long-term exposure to Erlotinib によ <s:1> T790Mを acquired た たErlotinib acquired resistant line であるHCC827EPR cell line (Suda K,et al.Clin.Cancer Res., 2010) よ り, T790M を overcome possible と え ら れ て い る irreversible EGFR キ ナ ー ゼ resistance against one of patience strains を し, そ の patience machine sequence analytical し を た. そ の results, patience strains で は PTEN 発 now low が up き て い る こ と, PTEN 発 now low に よ り PI3K - AKT 経 road が activeness さ れ て い る こ と, PI3K AKT 経 road を inhibit す る こ と に よ り patience を overcome で き る こ と を with fixed し た (Suda K et al. Lung Cancer,in press. さ ら に, our の に お い て, (1) the HER2 - different lung cancer cell lines よ り IIER2 キ ナ ー ゼ activity inhibition の あ る plural の 薬 tonic よ り gain patience plant を set, ま た, (2) the third generation of EGFR キ ナ ー ゼ resistance against tonic と も shout ば れ る T790M EGFR specific キ ナ ー ゼ resistance against tonic を い て, EGFR The mutant lung cancer cell line よ を acquires the tolerant line を establishes the <s:1> た. Now, れら れら れら obtain the tolerant strain <e:1>, the tolerant sequence に れら て て て analyze を into めて る る る.

项目成果

日本人のALK融合遺伝子陽性NSCLC患者におけるクリゾチニブの有効性及び安全性

克唑替尼治疗日本 ALK 融合基因阳性 NSCLC 患者的疗效和安全性

• 发表时间: 2011
• 作者: 光冨徹哉;ら
• 通讯作者: ら

癌薬物療法のバイオマーカー肺がん

癌症药物治疗肺癌的生物标志物

• 发表时间: 2011
• 作者: Mizuno T;Tsukiya T;Takewa Y;Tatsumi E;Yashiro M;光冨徹哉
• 通讯作者: 光冨徹哉

Prognostic and predictive implications of HER2/ERBB2/neu gene mutations in lung cancers

• DOI: 10.1016/j.lungcan.2011.01.014
• 发表时间: 2011-10-01
• 期刊: LUNG CANCER
• 影响因子: 5.3
• 作者: Tomizawa, Kenji;Suda, Kenichi;Mitsudomi, Tetsuya
• 通讯作者: Mitsudomi, Tetsuya