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肺癌のキナーゼ阻害剤治療の新しい展開・獲得耐性の克服と新規標的の探索

肺癌激酶抑制剂治疗新进展，克服获得性耐药寻找新靶点

基本信息

批准号：
23390340
负责人：
光冨徹哉
金额：
$ 6.41万
依托单位：
Aichi Cancer Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

日本人肺癌の30-40%をしめる上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子変異陽性肺癌に対するEGFRチロシンキナーゼ阻害剤の治療効果はすでに確立している。しかしほとんどすべての症例で耐性を獲得する。本研究の第1の目的はこの耐性機序を明らかとし、その克服をめざすことであり、本年度は下記の成果を得た。DEGFRキナーゼ阻害剤獲得耐性における上皮間葉転換の関与の同定EGFR変異を有するHCC4006肺癌細胞株をErlotinibに長期曝露させることによりErlotinib耐性株を樹立、親株と耐性株を比較することにより、EGFRキナーゼ阻害剤獲得耐性機序を探索した、その結果、耐性株では上皮系のマーカーの消失、間葉系マーカーの発現亢進を認め、上皮間葉転換が起きていることを同定した。さらに、親株にTGFbetaを用いて上皮間葉転換を起こさせることにより、EGFRキナーゼ阻害剤の感受性低下をもたらすことを見出した(Suda K,et al.J.Thorac.Oncol.2011)。ii).EGFRキナーゼ阻害剤獲得耐性におけるPTEN発現低下の関与の同定Erlotinib長期曝露によりT790Mを獲得したErlotinib獲得耐性株であるHCC827EPR細胞株(Suda K,et al.Clin.Cancer Res.2010)より、T790Mを克服可能と考えられている不可逆的EGFRキナーゼ阻害剤耐性株を樹立し、その耐性機序を解析した。その結果、耐性株ではPTEN発現低下が起きていること、PTEN発現低下によりPI3K-AKT経路が活性化されていること、PI3K-AKT経路を抑制することにより耐性を克服できることを同定した(Suda K et al.Lung Cancer,in press)。さらに、今年度の研究において、(1)HER2変異肺癌細胞株よりIIER2キナーゼ活性抑制作用のある複数の薬剤より獲得耐性株を樹立、また、(2)第3世代EGFRキナーゼ阻害剤とも呼ばれるT790M特異的EGFRキナーゼ阻害剤を用いて、EGFR変異肺癌細胞株より獲得耐性株を樹立した。現在、これらの獲得耐性株の耐性機序について解析を進めている。

30-40% of lung cancer in Japan is EGFR receptor positive, and the therapeutic efficacy of EGFR inhibitors for lung cancer is well established. The symptoms are acquired. The first goal of this study is to understand the resistance mechanism, overcome the resistance mechanism, and achieve the results of this year's review. DEGFR inhibitor acquired tolerance to erlotinib in HCC4006 lung cancer cell line after long-term exposure to erlotinib. Erlotinib-resistant lines were established and parents were compared with resistant lines. The mechanism of EGFR inhibitor acquired tolerance was explored and results were obtained. The epithelial line disappeared and the mesenchymal line increased. The epithelial cells were replaced by the same cells. In addition, TGFbeta was used in the initiation of epithelial cell turnover, and EGFR resistance was reduced (Suda K,et al. J.Thorac.Oncol.2011). ii) The relationship between the low development of PTEN and the establishment of ERlotinib-resistant HCC827 EPR cell line (Suda K,et al. Clin.Cancer Res.2010). As a result, PTEN expression decreased in resistant strains, and PTEN expression decreased due to activation of PI3K-AKT pathway and inhibition of PI3K-AKT pathway (Suda K et al. Lung Cancer,in press). In this year's study,(1) HER2 mutant lung cancer cell line IIER2 mutant activity inhibitory effect of a plurality of agents to obtain resistant strains,(2) the third generation EGFR mutant activity inhibitory agent T790M specific EGFR mutant activity inhibitory agent, EGFR mutant lung cancer cell line to obtain resistant strains. Now, we are trying to get the tolerance mechanism of the tolerant plants.