The development of new diagnostic and therapeutic tools for AD based on regulation of the gamma-secretase complex assembly.

基于γ-分泌酶复合物组装调节的 AD 新诊断和治疗工具的开发。

• 批准号: 23590110
• 负责人: MAEDA Tomoji
• 金额: $ 3.24万
• 依托单位: Iwate Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23590110/
• 关键词: プレセニリン複合体; ニカストリン; シノビオリン; Rer1; アルツハイマー; アミロイドベータ; 小胞体; 小胞体関連分解; OS-9; アルツハイマー病; amyloid beta; ユビキチン化

Alzheimer disease is characterized by the deposition of amyloid beta, which is generated from the amyloid precursor protein (APP) through its cleavage by beta- and gamma-secretases. The gamma-secretases complex component nicastrin (NCT) plays significant roles in the assembly and proper trafficking of the gamma-secretases complex and in the recognition of APP. Unassembled NCT is retrieved or retained in the ER by the protein Retention in endoplasmic reticulum 1 (Rer1). We hypothesized, therefore, that Synoviolin (Syvn), an E3 ubiquitin ligase, regulates the assembly or localization of the gamma-secretases complex by ubiquitinating Rer1 resulting in its subsequent degradation. Our findings that the level of Rer1 was increased in Syvn-knockout fibroblasts due to inhibition of its degradation support this hypothesis. Thus, it is likely that Syvn regulates the assembly of the gamma-secretases complex via the degradation of Rer1, which results in the generation of amyloid beta.

阿尔茨海默病的特征是β淀粉样蛋白沉积，β淀粉样蛋白是由淀粉样前体蛋白（APP）通过β和γ分泌酶裂解产生的。γ -分泌酶复合物组分nicastrin （NCT）在γ -分泌酶复合物的组装和适当运输以及APP的识别中起着重要作用。未组装的NCT通过内质网1蛋白保留（Rer1）被回收或保留在内质网中。因此，我们假设，E3泛素连接酶Synoviolin （Syvn）通过泛素化Rer1导致其随后的降解来调节γ -分泌酶复合物的组装或定位。我们发现，在syv敲除成纤维细胞中，由于抑制其降解，Rer1水平升高，这支持了这一假设。因此，Syvn可能通过降解Rer1来调节γ -分泌酶复合物的组装，从而导致β淀粉样蛋白的产生。

项目成果

小胞体ストレス誘導タンパク質Herpの分解機構の解析

内质网应激诱导蛋白Herp降解机制分析

• 发表时间: 2014
• 作者: 七木田理乃;鄒鶤;藤田融;劉俊俊;劉しゅ余;前田智司;駒野宏人
• 通讯作者: 駒野宏人

田邉千晶、前 田智司、駒 野宏人 アルツハイ マー病にかかわるプロテアーゼ活性調節機 構の解明を目指して、臨床検査57号110、医学書院(2013)

Chiaki Tanabe、Satoshi Maeda、Hiroto Komano 旨在阐明与阿尔茨海默病相关的蛋白酶活性的调节机制，临床检查 57 No. 110，医学书院 (2013)

Synoviolin is involved in the degradation of Rer1, thereby modulating Amyloid beta

Synoviolin 参与 Rer1 的降解，从而调节淀粉样蛋白 beta

• 发表时间: 2011
• 作者: 田邉千晶;前田智司;鄒鶤;劉俊俊;劉しゅ余;駒野宏人
• 通讯作者: 駒野宏人

The stability of endoplasmic stress-inducible Herp is regulated by synoviolin-mediated and ubiquitin-independent proteasomal degradation

内质应激诱导型 Herp 的稳定性受滑膜蛋白介导且不依赖于泛素的蛋白酶体降解的调节

• 发表时间: 2013
• 作者: 前田智司;田邉千晶;鄒鶤;鈴木ひとみ;稲垣学人;劉俊俊;劉しゅ余;駒野宏人
• 通讯作者: 駒野宏人

Synoviolin facilitates the degradation of an ER-stress-inducible protein, Herp

滑膜蛋白促进 ER 应激诱导蛋白 Herp 的降解

• 发表时间: 2011
• 作者: 前田智司;田邉千晶;鄒鶤;劉俊俊;劉しゅ余;小亀浩市;駒野宏人
• 通讯作者: 駒野宏人