Identification of primary molecule leading to aminoglycoside-induced nephrotoxicity and optimization of molecular-targeted approach for preventing aminoglycoside toxicity

导致氨基糖苷类肾毒性的主要分子的鉴定以及预防氨基糖苷类毒性的分子靶向方法的优化

• 批准号: 23590182
• 负责人: NAGAI Junya
• 金额: $ 3.41万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23590182/
• 关键词: アミノグリコシド系抗生物質; 腎毒性; 腎移行; エンドサイトーシス; チャネル; 腎尿細管上皮細胞; カチオンチャネル; ゲンタマイシン; 腎近位尿細管上皮細胞; HK-2細胞; メガリン

In this study, we investigated the molecular mechanisms underlying entry of an aminoglycoside antibiotic gentamicin in renal proximal tubular cell lines OK and HK-2. In OK cells expressing a multi-ligand endocytic receptor megalin, gentamicin was taken up into the cells via endocytosis-dependent pathway. On the other hand, in HK-2 cells with little megalin expression, endocytosis-independent pathway, but not endocytosis-dependent pathway, was shown to be involved in gentamicin uptake. In addition, it was suggested that the endocytosis-independent uptake of gentamicin in HK-2 cells is, at least in part, due to transport via TRPV cation channel. When gentamicin is transported via a channel-dependent pathway into renal tubular cells, gentamicin directly enters the cytoplasm, where gentamicin potently affects mitochondrial function leading to cell death. Taken together, it is likely that activation of TRPV cation channel activity increases the risk of aminoglycoside-induced nephrotoxicity.

在这项研究中，我们研究了氨基糖苷类抗生素庆大霉素进入肾近端小管细胞系OK和HK-2的分子机制。在表达多配体内吞受体megalin的OK细胞中，庆大霉素通过内吞依赖性途径被摄取到细胞中。另一方面，在几乎没有megalin表达的HK-2细胞中，内吞非依赖性途径而非内吞依赖性途径参与庆大霉素的摄取。此外，这表明，HK-2细胞中的庆大霉素的内吞非依赖性摄取，至少部分是由于通过TRPV阳离子通道的运输。当庆大霉素通过通道依赖性途径转运到肾小管细胞中时，庆大霉素直接进入细胞质，其中庆大霉素有效地影响线粒体功能，导致细胞死亡。综上所述，TRPV阳离子通道活性的激活可能会增加氨基糖苷类药物诱导肾毒性的风险。

项目成果

Effect of gadolimium on endocytic uptake of albumin in cultured human renal proximal tubular epithelial cells.

钆对培养的人肾近端肾小管上皮细胞白蛋白内吞摄取的影响。

• 发表时间: 2013
• 期刊: Current Topics in Pharmacology
• 作者: Nagai J;Kimura M;Okada Y;Yumoto R;Takano M.
• 通讯作者: Takano M.

Receptor-targeted prevention of aminoglycoside accumulation and toxicity in the kidney

受体靶向预防氨基糖苷类药物在肾脏中的蓄积和毒性

• 发表时间: 2011
• 作者: M. Hult;G. Marissens;N. Sahin;M. Hoshi;H. Hasai;K. Shizuma;K. Tanaka;S. Endo;Junya Nagai
• 通讯作者: Junya Nagai

培養ヒト腎近位尿細管上皮細胞におけるMRP2 mRNAのcAMP依存性発現誘導の機構解明

培养人肾近端肾小管上皮细胞中cAMP依赖性诱导MRP2 mRNA表达的机制

• 发表时间: 2014
• 作者: 長弘真知;永井純也;松崎翔太;田邊敬明;湯元良子;高野幹久
• 通讯作者: 高野幹久

培養腎上皮細胞OKにおけるプロタミンの取り込み特性

培养肾上皮细胞鱼精蛋白的摄取特性 OK

• 发表时间: 2012
• 作者: 米田卓司;永井純也;湯元良子;高野幹久
• 通讯作者: 高野幹久

培養腎上皮細胞におけるゲンタマイシン取り込みに及ぼすガドリニウムの影響

钆对培养肾上皮细胞庆大霉素摄取的影响

• 发表时间: 2013
• 作者: 田邊敬明;永井純也;澤田健史;湯元良子;高野幹久
• 通讯作者: 高野幹久