Thalidomide increases cytochrome P450 activity and drug metabolism in liver through direct activation of nuclear receptor CAR and PXR

沙利度胺通过直接激活核受体 CAR 和 PXR 增加肝脏细胞色素 P450 活性和药物代谢

基本信息

  • 批准号:
    23590200
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 3.49万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
  • 财政年份:
    2011
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2011 至 2013
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

We demonstrated heterotropic cooperativity of human cytochrome P450 (P450) 3A4/5 by the teratogen thalidomide using a model substrate midazolam in various in vitro and in vivo models. Chimeric mice with humanized liver displayed enhanced midazolam clearance upon pre-treatment with orally administered thalidomide, presumably because of human P450 3A induction. Thalidomide enhanced levels of P450 3A4/2B6 mRNA, protein expression, and/or oxidation activity in human hepatocytes indirectly suggesting activation of gene transcription factors. Thalidomide and its human proportionate metabolite 5-hydroxythalidomide displayed significant modulation of coregulator interaction with CAR and PXR ligand-binding domains similar to established agonists for these receptors. These results collectively suggest that thalidomide could act as a ligand for PXR and CAR and cause enzyme induction. The possibilities of drug interactions during thalidomide therapy in humans should be evaluated further.
我们在各种体外和体内模型中证明了致畸原沙利度胺使用咪达唑仑模型底物对人细胞色素P450 (P450) 3A4/5的异异性协同作用。人源化肝脏嵌合小鼠经口服沙利度胺预处理后,咪达唑仑清除率增强,可能是由于人P450 3A诱导所致。沙利度胺提高人肝细胞P450 3A4/2B6 mRNA水平、蛋白表达和/或氧化活性,间接提示基因转录因子的激活。沙利度胺及其人体比例代谢物5-羟基沙利度胺显示出与CAR和PXR配体结合域的协同调节相互作用的显著调节,类似于这些受体的既定激动剂。这些结果共同表明,沙利度胺可以作为PXR和CAR的配体并引起酶诱导。人类沙利度胺治疗期间药物相互作用的可能性应进一步评估。

项目成果

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Plasma concentrations of melengestrol acetate in humans extrapolated from the pharmacokinetics established in in vivo experiments with rats and chimeric mice with humanized liver and physiologically based pharmacokinetic modeling
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  • DOI:
    10.1016/j.yrtph.2013.01.008
  • 发表时间:
    2013
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Tsukada;A.;Suemizu;H.;Murayama;N.;Takano;R.;Shimizu;M.;Nakamura;M.;and Yamazaki;H
  • 通讯作者:
    H
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2013
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
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  • 通讯作者:
    Hiroshi Yamazaki
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  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Inoue;H;IIhara;A;Takahashi;H;Shimada;I;Ishida;I and Maeda;Y;Hiroshi Yamazaki
  • 通讯作者:
    Hiroshi Yamazaki
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2013
  • 期刊:
  • 影响因子:
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  • 作者:
    グリミル・ムヒタル;竹内裕紀;畝崎榮;平野俊彦;島津元秀;Hiroshi Yamazaki
  • 通讯作者:
    Hiroshi Yamazaki
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2011
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Kudo T;Hisaka A;Sugiyama Y;Ito K.;永味千枝;山崎浩史
  • 通讯作者:
    山崎浩史
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    $ 3.49万
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    $ 3.49万
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    1999
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    $ 3.49万
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    Grant-in-Aid for Scientific Research (B).
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  • 批准号:
    09640675
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    1997
  • 资助金额:
    $ 3.49万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

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知道了