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Structure-activity relationship studies of the enzymes belonging to the non-mevalonate pathway of Plasmodium falciparum

恶性疟原虫非甲羟戊酸途径酶的构效关系研究

基本信息

批准号：
23590495
负责人：
TANAKA Nobutada
金额：
$ 3.41万
依托单位：
Showa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2013
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23590495/
关键词：
マラリア非メバロン酸経路ドラッグデザイン

项目摘要

The human malaria parasite Plasmodium falciparum is responsible for the death of more than a million people each year. The emergence of strains of this malaria parasite resistant to conventional drug therapy has stimulated the search for antimalarials with novel modes of action. Fosmidomycin has proved to be efficient in the treatment of uncomplicated P. falciparum malaria in recent clinical trials conducted in Gabon and Thailand. It has a novel mode of action through the inhibition of 1-deoxy-D-xylulose 5-phosphate reductoisomerase (DXR), an enzyme of the non-mevalonate pathway of isoprenoid biosynthesis, which is absent in humans. In this study, we have successfully determined the crystal structures of P. falciparum DXR (PfDXR) in complex with alpha-aryl substituted fosmidomycin analogues, some of which have higher inhibitory activities (15 to 100 nM) against PfDXR. We expect present structures to be useful guides for the design of more effective antimalarial compounds.

人类疟疾寄生虫恶性疟原虫每年造成100多万人死亡。这种疟疾寄生虫对常规药物治疗产生抗药性的菌株的出现，刺激了人们寻找具有新作用模式的抗疟疾药物。最近在加蓬和泰国进行的临床试验证明，磷霉素对治疗简单的恶性疟原虫是有效的。它通过抑制1-脱氧-D-木酮糖5-磷酸还原异构酶(DXR)有一种新的作用方式，DXR是类异戊二烯生物合成的非甲戊酸途径的一种酶，这是人类所没有的。在这项研究中，我们成功地确定了恶性疟原虫DXR(PfDXR)与α-芳基取代的磷霉素类似物的络合物的晶体结构，其中一些类似物对PfDXR具有较高的抑制活性(15~100 nM)。我们期望目前的结构将成为设计更有效的抗疟疾化合物的有用指南。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

熱帯熱マラリア原虫由来非メバロン酸経路関連酵素に関する構造生物学的研究

恶性疟原虫非甲羟戊酸途径相关酶的结构生物学研究

DOI：
发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
0
作者：
葉梨繁樹;梅田知伸;中西雅之;北出幸夫;田中信忠
通讯作者：
田中信忠

P. mexicana WO24由来ジペプチジルアミノペプチダーゼの結晶構造解析

墨西哥 P. mexicana WO24 二肽基氨肽酶的晶体结构分析

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
六本木沙織;館岡千佳;飯塚一平;鈴木義之;小笠原渉;田中信忠;阪本泰光;野中孝昌
通讯作者：
野中孝昌

Binding modes of reverse fosmidomycin analogs towards the antimalarial target IspC

反向福米霉素类似物与抗疟靶点 IspC 的结合模式

DOI：
发表时间：
2014
期刊：
J. Med. Chem.
影响因子：
7.3
作者：
Konzuch;S.;Umeda;T.;Held;J.;Hähn;S.;Brücher;K.;Lienau;C.;Behrendt;C.T.;Gräwert;T.;Bacher;A.;Illarionov;B.;Fischer;M.;Mordmuller;B.;Tanaka;N.;and Kurz;T.
通讯作者：
T.

Structural basis of fosmidomycin's action on Plasmodium falciparum

磷米霉素对恶性疟原虫作用的结构基础