非メバロン酸経路を標的とする新規複素環含有抗菌剤の合成と評価

新型非甲羟戊酸途径含杂环抗菌剂的合成与评价

• 批准号: 13F03344
• 负责人: 大神田 淳子
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13F03344/
• 关键词: 非メバロン酸経路; 抗菌剤; ライブラリ; ジテルペン; 14-3-3阻害剤; 細胞内中分子合成; 初発酵素; 非メバロン酸イソプレノイド生合成; dxs; 阻害剤; 抗菌活性; ヒドロキサム酸誘導体; H. Influenzae; ケトクロマゾン; ライブラリスクリーニング

近年、MRSA やNDM-1 産生菌に代表される多剤耐性菌が、医療現場で蔓延し致死性の感染症を引き起こすことから、重大な社会問題となっている。これらの菌はラクタム系抗菌剤などの従来の抗生物質に対する耐性を遺伝的に獲得しているため、新しい作用機序で抗菌活性を示す薬剤の開発が早急に求められている。本研究では、細菌が持つ非メバロン酸イソプレノイド生合成経路(MEP 経路）を阻害する低分子化合物を化合物ライブラリから見出し、新規抗菌剤開発に向けた基盤構築を目的とした。一方、細胞内信号伝達系を構成するたんぱく質相互作用(PPIs)は、ポストゲノム時代の新しい創薬標的として広く注目されているが、一般に広く浅い作用面が低分子創薬を難しくしている。近年分子量が600～1万程度の中分子群がPPI阻害剤として期待されているが、一般に細胞透過性が低い等の課題がある。本研究では、ジテルペン系天然物を利用した細胞内中分子合成とPPI制御も検討した。本年度は細胞内中分子合成に注力した。アルデヒド含有天然物とオキシアミノ基含有ペプチド断片を設計し、14-3-3を鋳型とする縮合反応を検討したところ、反応は速やかに進行し24時間後に90%の収率で対応する縮合体を与えた。この反応は細胞内でも40％程度の収率で進行したうえ、極めて強い細胞成長阻害活性を示した。免疫沈降実験により14-3-3とcRafの結合に及ぼす化合物の効果を検証した結果、縮合体は顕著に結合を減弱させることが判った。以上の結果から、細胞内で発生させた天然物とペプチドの縮合体が、14-3-3相互作用を阻害して顕著な細胞増殖抑制活性を誘導したと結論し、米国化学会速報誌に発表した。本研究の成果は、細胞内たんぱく質間相互作用阻害剤の新しいプロドラッグの概念を提唱するものとして意義あるものと考えられる。

In recent years, MRSA や NDM 1 bacteria に represent さ れ る tonic more resistant bacterium が, medical field spread で し deadly の adapting just-in-time inventory を lead き up こ す こ と か ら, major social problem と な な っ て い る. こ れ ら の bacteria は ラ ク タ ム series antibacterial tonic な ど の 従 to の antibiotic substances に す seaborne る patience を heritage 伝 に get し て い る た め, new し い function machine sequence antibacterial activity を で す indicated 薬 tonic の open 発 が early urgent め に o ら れ て い る. This study で は, bacteria が つ non メ バ ロ ン acid イ ソ プ レ ノ イ ド biosynthesis 経 road (MEP) 経 road を resistance against す る low molecular compounds を ラ イ ブ ラ リ か ら see し, antibacterial tonic to open new rules 発 に to け た base plate construct を purpose と し た. Side, intracellular signal 伝 da を constitute す る た ん ぱ く qualitative interaction (PPIs) は, ポ ス ト ゲ ノ の ム era new し い gen 薬 mark と し て hiroo く attention さ れ て い る が, general に hiroo く shallow い plane of action が low molecular gen 薬 を difficult し く し て い る. In recent years, molecular weight が molecular group in 600 ~ 10000 degree の が PPI resistance against tonic と し て expect さ れ て い る が, low permeability が に cell い が の issues such as あ る. In this study, で 検 and ジテ ジテ ペ ペ ペ are natural substances. Youdaoplaceholder3 utilize the synthesis of とPPI in the intracellular medium molecules of <s:1> た cells to control <s:1> 検 and explore た. In the current year, に intracellular mesomolecular synthesis, に attention, た. ア ル デ ヒ ド contains natural things と オ キ シ ア ミ ノ base contains ペ プ チ ド fragment を し design, the 14-3-3 を type where と す る condensation anti 応 を beg し 検 た と こ ろ, anti 応 は speed や か に に 90% after 24 time し の 収 rate で 応 seaborne す る shrink fit を and え た. <s:1> <s:1> was inverted against a 40% degree of で <e:1> in 応 cells to a で rate of で for <s:1> たうえ and extremely めて strong inhibitory activity on the growth of <s:1> cells を to show た た. Immune sink be 験 に よ り 14-3-3 と cRaf の に and ぼ す compound の unseen fruit を 検 card し た results, shrink fit は 顕 weakened the に combining を さ せ る こ と が convicted っ た. の above results か ら, intracellular で 発 raw さ せ た natural things と ペ プ チ ド が の shrink fit, the 14-3-3 interaction を resistance against し て 顕 the な を raised colonization inhibition activity induced し た と conclusion し chemical society quick report, the us tzu chi に 発 table し た. は の results, this study intracellular た ん ぱ く interaction between qualitative resistance against new tonic の し い プ ロ ド ラ ッ グ の concept を mention sing す る も の と し て meaning あ る も の と exam え ら れ る.

项目成果

Rational Design of Peptide-based Agents that Control Intracellular Protein-protein Interaction

控制细胞内蛋白质-蛋白质相互作用的肽类药物的合理设计

• 发表时间: 2015
• 作者: Mohammad Ajoudanian;Kohei Yasuda;Ryo Sudo;Junko Ohkanda
• 通讯作者: Junko Ohkanda

Module-assembly for intracellular generation of mid-sized agents

用于细胞内生成中型试剂的模块组装

• 发表时间: 2016
• 作者: K. Tahara;T. Moriuchi;M. Tsukui;A. Hirota;T. Maeno;M. Toriyama;N. Inagaki;and J. Kikuchi,;J. Ohkanda
• 通讯作者: J. Ohkanda

K-Ras specific inactivation by inhibitors of protein-protein interactions

蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂导致 K-Ras 特异性失活

• 发表时间: 2014
• 作者: J. Ohkanda;M. Tsubamoto;N. Kato;J. Sun;P. Parvatkar;M. Uesugi
• 通讯作者: M. Uesugi

細胞内たんぱく質間相互作用を制御する中分子の創製

创建控制细胞内蛋白质-蛋白质相互作用的中间分子

• 发表时间: 2016
• 作者: Y. Nakamura;S. Maeda;H. Nishiyama;S. Ohira;P.K. Dasgupta;K. Toda;大神田淳子
• 通讯作者: 大神田淳子

抗がん活性フシコクシン誘導体の作用機序解明に向けた標的探索

阐明抗癌活性梭菌素衍生物作用机制的靶标寻找

• 发表时间: 2015
• 作者: 渡邉 はるひ;楠本 純士;Prakash Parvatkar;王 辰宇;加藤 修雄;佐藤 慎一;上杉 志成;大神田 淳子
• 通讯作者: 大神田 淳子