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Immune mechanisms involved in the development of fatal autoimmune hepatitis in mice

小鼠致命性自身免疫性肝炎发生的免疫机制

基本信息

批准号：
23590973
负责人：
WATANABE Norihiko
金额：
$ 3.16万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2013
项目状态：
已结题

项目摘要

Some of the patients with autoimmune hepatitis (AIH) manifest liver failure at initial presentation. However, it is unknown how the progression to fulminant hepatitis occurs. We developed a mouse model of fulminant AIH by inducing a concurrent loss of Foxp3+ regulatory T cells and PD-1-mediated signaling. During AIH progression in these mice, T-bet together with IFN-gamma and CXCR3 were highly expressed in the inflamed liver, and T cells in the spleen and inflamed liver dominantly expressed CXCR3. Expression of one CXCR3 ligand, CXCL9, was elevated in the liver; in vivo administration of anti-CXCL9 suppressed AIH progression. In addition, serum levels of IL-18 were elevated during progression, and dendritic cells in the spleen and liver highly produced IL-18. In vivo administration of anti-IL-18R suppressed the increase of splenic CXCR3+ T cells and the fatal progression of hepatitis. These data suggest that in our model, IL-18 is critical for the progression to fulminant hepatitis.

一些自身免疫性肝炎（AIH）患者在最初表现为肝功能衰竭。然而，尚不清楚如何进展为暴发性肝炎。我们通过诱导Foxp 3+调节性T细胞和PD-1介导的信号传导的同时丧失，开发了暴发性AIH的小鼠模型。在这些小鼠的AIH进展期间，T-bet与IFN-γ和CXCR 3一起在发炎的肝脏中高度表达，并且脾脏和发炎的肝脏中的T细胞主要表达CXCR 3。一种CXCR 3配体CXCL 9的表达在肝脏中升高;体内施用抗CXCL 9抑制AIH进展。此外，在进展过程中血清IL-18水平升高，脾脏和肝脏中的树突状细胞高度产生IL-18。抗IL-18 R的体内给药抑制了脾CXCR 3 + T细胞的增加和肝炎的致命进展。这些数据表明，在我们的模型中，IL-18对暴发性肝炎的进展至关重要。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Fatal immune-mediated liver injury is triggered by dysregulated follicular-helper T cells in the spleen of mice―Splenectomy overcomes therapeutic insufficiency of corticosteroids and induces remission

致命性免疫介导的肝损伤是由小鼠脾脏中失调的滤泡辅助性 T 细胞引发的——脾切除术克服了皮质类固醇的治疗不足并诱导缓解

DOI：
发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
0
作者：
Tanaka H;Iijima H;Nouso K;et al.(他12名);Watanabe N
通讯作者：
Watanabe N

Langerhans cells are critical in epicutaneous sensitization with protein antigen via thymic stromal lymphopoietin receptor signaling.

DOI：
10.1016/j.jaci.2012.01.063
发表时间：
2012-04
期刊：
The Journal of allergy and clinical immunology
影响因子：
0
作者：
Nakajima S;Igyártó BZ;Honda T;Egawa G;Otsuka A;Hara-Chikuma M;Watanabe N;Ziegler SF;Tomura M;Inaba K;Miyachi Y;Kaplan DH;Kabashima K
通讯作者：
Kabashima K

新規致死性自己免疫性肝炎(AIH)モデルにおけるAIH劇症化機序の解明

阐明新型致死性自身免疫性肝炎（AIH）模型中 AIH 暴发机制