組織内酸素分圧による造血器腫瘍幹細胞維持機構の解明と制御法の開発

阐明组织内氧分压维持造血肿瘤干细胞的机制并开发控制方法

• 批准号: 11J04561
• 负责人: 小林 千春
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J04561/
• 关键词: 白血病幹細胞; 慢性骨髄性白血病; 低酸素

白血病幹細胞(Leukemia-initiating cells : LICs)の残存は、再発・治療抵抗性の一因であるが、LICs維持の分子機構は未だ十分には解明されていない。報告者の属する研究室ではこれまで成体骨髄における低酸素環境の正常造血幹細胞(hematopoietic stem cell ; HSC)への影響について研究してきた。今回、報告者はHSCと同じく低酸素環境に存在すると推定される慢性骨髄性白血病(CML)-LICsの新たな治療標的を同定するために、CMLマウスモデルを用いて、CML LICsに特異的に発現している細胞表面マーカーを探索した。その結果、CD25がCML LICsが存在するとされるLin-Sca-1^+c-Kit^+(LSK)分画で高発現し、正常造血幹細胞では発現していないことを確認した。Fluorescence-activated cell sorting (FACS)解析により、CD25陽性細胞は、マスト細胞で高発現しているFCεR1αにより、CD25^+FCεR1α^+LSK (CD25^+F^+LSK)とCD25^+FCεR1α^-LSK (CD25^+F^-LSK)に分類された。CD25陰性細胞はFCεR1α^-であった。コロニーアッセイと単細胞培養で、CD^25+F^-LSKが多分化能を持ち、かつマスト細胞に分化しやすいことを確認した。次に白血病幹細胞活性を調べるため二次移植を行った結果、CD25^+F^-LSKとCD25^-F^-LSK共にCMLを発症したが、CD^25+F^-LSI(の方が白血病幹細胞活性が高いことが分かった。IL-2/CD25シグナルの重要性を調べるため、I12ra^<+/+>またはI12ra^<-/->LSK由来のCMLマウスを作製したところ、CD25の発現を失うとCML発症が遅れることが明らかになった。抗CD25抗体と抗IL-2抗体治療の結果からもIL-2/CD25シグナルの重要性が示された。さらにTKIsのニロチニブを抗CD25抗体と併用するとニロチニブ単剤より有効であった。未治療の初発CML患者の骨髄をFACS解析し、最も未分化な分画であるCD34^+CD38^-分画においてCD25が高発現していることを確認した。さらに公共のデータベースの解析からCMLの病勢とCD25の発現が相関することが分かった。以上よりCMLにおいてIL2/CD25シグナルは新たな治療標的になることが期待された。以上の成果はBlood誌に掲載された。

Leukemia-initiating cells (LICs) remain, regenerate and resist treatment. The molecular mechanisms for LICs maintenance are not fully understood. The authors 'laboratory has been studying the effects of a low-acid environment on normal hematopoietic stem cells (HSCs) in adult bone. In this paper, the authors propose that the presence of HSC in the same hypoglycemic environment may lead to the identification of new therapeutic targets for CML-LICs. The results confirmed that CD25 and CML LICs were present in the Lin-Sca-1^+c-Kit^+(LSK) assay and that normal hematopoietic stem cells were present in the assay. CD25 +FCεR1α^+LSK (CD25^+F^+LSK) and CD25^+FC ε R1 α^-LSK (CD25 ^+F^-LSK) were classified as CD25 +FCε R1 α^-LSK (CD25 ^+F^-LSK). CD25 negative cells FCεR1α^-. CD^25+F^-LSK is a multi-differentiation gene that can be used to differentiate cells. CD25^+F^-LSK and CD25^-F ^-LSK contribute to the development of CML. CD25 +F^-LSI is the most important factor in the development of CML. The importance of IL-2/CD25 in the development of CML is also discussed. The results of anti-CD25 antibody and anti-IL-2 antibody therapy show the importance of IL-2/CD25 interaction. TKIs and anti-CD25 antibodies FACS analysis of bone marrow in untreated patients with CML confirmed that CD34^+CD38^-CD25 was highly expressed in the most undifferentiated CML. The analysis of CML disease and the occurrence of CD25 are related to each other. The above is expected to be a new therapeutic target for CML. The above results are published in Blood Journal.

项目成果

CD25^+LSK Cells of Chronic Myeloid Leukemia Constitute Leukemia-Initiating-Cell-Derived Niche that Facilitates CML Development.

慢性粒细胞白血病的 CD25^LSK 细胞构成白血病起始细胞衍生的微环境，促进 CML 的发展。

• 发表时间: 2012
• 作者: Chiharu I.Kobayashi;Toshio Suda;Chiharu l. Kobayashi
• 通讯作者: Chiharu l. Kobayashi