ケト・エノール互変異性を利用したアルツハイマー病診断薬および治療薬の開発

利用酮-烯醇互变异构开发阿尔茨海默病诊断和治疗药物

• 批准号: 11J07718
• 负责人: 柳沢 大治郎
• 金额: $ 0.51万
• 依托单位: Shiga University of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J07718/
• 关键词: アルツハイマー病; アミロイドベータ; オリゴマー; 19F MRI; アミロイドイメージング; クルクミン

アルツハイマー病では老人斑の主要構成成分であるAβが、高度に重合・線維化した結果、脳に沈着して神経傷害を引き起こすとされてきた。しかし最近、Aβの低分子重合体(オリゴマー)が発見され、アルツハイマー病発症との関係が示唆されている。クルクミンは天然植物由来の低分子化合物であり、アルツハイマー病遺伝子改変モデルマウスを用いた解析によりアルツハイマー病治療効果を示すことが報告された。そこで、AβオリゴマーおよびAβ線維を試験管内で人工的に作製し、クルクミンおよびその誘導体との反応性について解析した。蛍光強度変化およびQCMを用いて解析したところ、クルクミンおよびその誘導体はAβ線維だけではなく、Aβオリゴマーとも相互作用を示した。一方、Aβ線維の指示薬であるチオフラビンTはAβオリゴマーとの相互作用を示さなかった。これらの結果より、クルクミンを利用したAβオリゴマーを標的とした治療・診断法の開発が期待される。また、今年度はクルクミンを基本骨格とした19F MR用アミロイドイメージング試薬FMeC1を新規合成し、動物実験用7テスラMR装置を用いて、アルツハイマー病遺伝子改変モデルマウスにおける脳内アミロイド蓄積の画像化を検討した。解析の結果、19F画像化測定では、FMeC1投与4時間後においてTg2576マウスの脳領域に強い信号が認められた。組織化学的解析の結果、FMeC1を投与したTg2576マウスの脳内アミロイド斑においてFMeC1の蛍光が観察され、その領域はフッ素MR画像において信号が認められた領域にほぼ一致していた。本研究の結果は、高磁場MR装置を用いたフッ素MR測定により、Tg2576マウスにおける脳内アミロイド沈着を検出できることを示している。しかしながら、定量解析を行うためには感度やS/N比のさらなる向上が必須であることから、今後、画像撮像条件の改善やプローブ試薬の最適化をはかり、さらに短時間でより鮮明な画像が得られるよう検討する必要がある。

ア ル ツ ハ イ マ ー disease で は senile plaque の main composition で あ る A beta が, highly に overlap line dimensions し た results, 脳 に shen the し て god 経 injury を lead き こ す と さ れ て き た. し か し recently, A beta の low molecular weight fit (オ リ ゴ マ ー) が 発 see さ れ, ア ル ツ ハ イ マ 発 ー disease syndrome と の が masato department in stopping さ れ て い る. ク ル ク ミ ン は natural plant origin の low molecular compound で あ り, ア ル ツ ハ イ マ ー disease heritage 伝 child change - モ デ ル マ ウ ス を with い た parsing に よ り ア ル ツ ハ イ マ ー disease treatment services fruit を shown す こ と が report さ れ た. そ こ で, A beta オ リ ゴ マ ー お よ び A beta line d を test tube で し, the artificial に cropping ク ル ク ミ ン お よ び そ の inductor と の anti 応 sex に つ い て parsing し た. 蛍 light intensity variations change お よ び QCM design を with い て parsing し た と こ ろ, ク ル ク ミ ン お よ び そ の inductor は A beta line d だ け で は な く, A beta オ リ ゴ マ ー と も を interaction in し た. One party, Aβ -line dimension <s:1> indicates drug であるチ, フラビ, <e:1> T った Aβ <s:1> リゴ, <s:1> と <s:1> interaction を indicates さな, った, った. こ れ ら の results よ り, ク ル ク ミ ン を using し た A beta オ リ ゴ マ ー を mark と し た treatment, diagnosis の open 発 が expect さ れ る. ま た, our は ク ル ク ミ ン を basic skeleton と し た 19 f MR with ア ミ ロ イ ド イ メ ー ジ ン グ try 薬 FMeC1 を new rules on synthetic し, animal be 験 with 7 テ ス ラ を MR device with い て, ア ル ツ ハ イ マ ー disease heritage 伝 child change - モ デ ル マ ウ ス に お け る 脳 within ア ミ ロ イ ド accumulation の portrait turn を beg し 検 た. Parsing, 19 f portrait の result determination で は, FMeC1 cast and 4 time after に お い て Tg2576 マ ウ ス の に 脳 field strong い signal が recognize め ら れ た. Organizations chemical analytical の results, FMeC1 を cast with し た Tg2576 マ ウ ス の 脳 within ア ミ ロ イ ド spot に お い て FMeC1 の 蛍 light が 観 examine さ れ, そ の field は フ ッ portraits, MR に お い が て signal recognition め ら れ た field に ほ ぼ consistent し て い た. は の results this study, high magnetic field MR device を い た フ ッ determined MR に よ り, Tg2576 マ ウ ス に お け る 脳 within ア ミ ロ イ ド shen the を 検 out で き る こ と を shown し て い る. し か し な が ら line, quantitative analytical を う た め に は sensitivity や S/N ratio is の さ ら な る が must up で あ る こ と か ら portraits, in the future, as a condition of の improve や プ ロ ー ブ try 薬 の optimization を は か り, さ ら に short で よ り な bright portrait が must ら れ る よ う beg す 検 る necessary が あ る.

项目成果

Correlation of Aβ deposition in the nasal cavity with the formation of senile plaques in the brain of a transgenic mouse model of Alzheimer's disease

• DOI: 10.1016/j.neulet.2012.02.026
• 发表时间: 2012-04-04
• 期刊: NEUROSCIENCE LETTERS
• 影响因子: 2.5
• 作者: Kameshima, Naoko;Nanjou, Toshifumi;Tooyama, Ikuo
• 通讯作者: Tooyama, Ikuo

アルツハイマー病画像診断を目的とした19F MRIによる脳内アミロイドの検出

使用 19F MRI 检测大脑中淀粉样蛋白用于阿尔茨海默病影像诊断

• 发表时间: 2011
• 作者: Daisuke Takahashi;Koji Nakabayashi;Shu Tanaka;Shin-ichi Ohkoshi;柳沢大治郎
• 通讯作者: 柳沢大治郎

グルタミン酸神経伝達

谷氨酸神经传递

• 发表时间: 2011
• 期刊: 認知症学(上)-その解明と治療の最新知見-
• 作者: 佐藤友彦;磯崎行雄;小宮剛;田畑美幸;吉田尚弘;舒徳干;田中宗;亀島直子;田中宗;柳沢大治郎;Shu Tanaka;柳沢大治郎;田中宗;遠山育夫
• 通讯作者: 遠山育夫

Curcumin has binding activity to β-amyloid oligomer

姜黄素具有与 β-淀粉样蛋白寡聚体的结合活性

• 发表时间: 2011
• 作者: Y. Ushijima;et al.;柳沢大治郎
• 通讯作者: 柳沢大治郎

クルクミンとアミロイドβオリゴマーの結合性の解析

姜黄素与β淀粉样蛋白寡聚体的结合分析

• 发表时间: 2011
• 作者: 田村亮;田中宗;柳沢大治郎
• 通讯作者: 柳沢大治郎