Determination of carcinogenic me chanisms in stem cells using ES/iPS cells

使用 ES/iPS 细胞确定干细胞的致癌机制

• 批准号: 23790162
• 负责人: OKAMOTO Yoshinori
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Meijo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23790162/
• 关键词: 幹細胞発がん; 化学発がん物質; DNA 付加体; 未分化状態; 増殖抑制; 幹細胞; 発がん; 多環芳香族炭化水素; 異物代謝; 未分化

There are several reports suggesting that the target of certain carcinogens would be tissue stem cells. To develop a model system assessing carcinogenic activity of chemical compounds in stem cells, we determined chemical-induced DNA damage in murine embryonic stem (mES) cells as well as the expression of xenobiotics-metabolizing enzymes (Cyp1a1 and Cyp1b1) and undifferentiation markers (Sox2, Nanog, Oct3/4, Dppa5 and alkaline phosphatase ALP). These patterns were compared with murine embryonic fibroblast (MEF), a representative differentiated cell to understand stem cell-specific responses. DNA adducts were detected in a carcinogen 7,12-dimethylbenz(a)anthracene (DMBA)-treated cells. The level was almost two times higher in MEF as compared with mES cells, indicating a good correlation with the expression magnitude of Cyp1b1, not Cyp1a1. In mES cells, DMBA treatment suppressed the expression of well-known undifferentiation markers Sox2, Nanog, Oct3/4 and Dppa5, and decreased ALP-positive cells. 3-Methylcholanthrene-treatment in mES cells induced Cyps expression with no detectable DNA adduct formation and no down regulation of undifferentiation markers, indicating that DNA damage induced by DMBA would be responsible for disruption of stemness by which damaged stem cells are being eliminated.

有几份报告表明，某些致癌物的靶标可能是组织干细胞。为了建立一个评估干细胞中化合物致癌活性的模型系统，我们测定了化学诱导的小鼠胚胎干细胞(MES)的DNA损伤以及外源代谢酶(Cyp1a1和CyP1B1)和未分化标志物(Sox2、Nanog、Oct3/4、Dppa5和碱性磷酸酶ALP)的表达。将这些模式与小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)进行比较，MEF是一种典型的分化细胞，以了解干细胞特异性反应。在致癌物7，12-二甲基苯并(A)菲(DMBA)处理的细胞中检测到DNA加合物。与MES细胞相比，MEF中Cyp1a1的表达水平几乎高出两倍，表明与CyP1b1的表达水平有很好的相关性，而不是Cyp1a1的表达水平。在MES细胞中，DMBA处理抑制了已知的未分化标志物Sox2、Nanog、Oct3/4和Dppa5的表达，并减少了ALP阳性细胞。3-甲基胆蒽处理MES细胞诱导了细胞色素P450的表达，没有检测到DNA加合物的形成，也没有下调未分化标志物的表达，这表明DMBA诱导的DNA损伤可能是破坏茎的作用，从而破坏了受损的干细胞。

项目成果

マウス胚性幹細胞における7,12-ジメチルベンズ(a)アントラセンのDNA損傷が引き起こす未分化状態の破綻

7,12-二甲基苯并(a)蒽DNA损伤引起小鼠胚胎干细胞未分化状态的破坏

• 发表时间: 2012
• 作者: 和田平;内山由貴;白崎春野;須永洋;榛葉繁紀;大神信孝;岡本誉士典
• 通讯作者: 岡本誉士典

化学発がん物質によるDNA損傷が引き起こす幹細胞の未分化状態のゆらぎ

化学致癌物引起的DNA损伤导致干细胞未分化状态的波动

• 发表时间: 2012
• 作者: Tanabe;T.;Funahashi;T.;Miyamoto;K.;Tsujibo;H.;and Yamamoto;S.;大神信孝;岡本誉士典
• 通讯作者: 岡本誉士典

DMBA曝露によるマウス胚性幹細胞のDNA損傷および異物代謝酵素発現

DMBA 暴露导致小鼠胚胎干细胞 DNA 损伤和异生物质代谢酶表达

• 发表时间: 2011
• 作者: 田邊知孝;舟橋達也;山本重雄;西谷 洋平;岡本誉士典
• 通讯作者: 岡本誉士典

Induction of the anticancer effects of cisplatin platinum(IV) derivatives against cisplatin-resistant human ovarian cancer cells.

诱导顺铂铂（IV）衍生物对顺铂耐药的人卵巢癌细胞的抗癌作用。

• 发表时间: 2013
• 期刊: J. Res. Inst. Meijo Univ.
• 作者: Okamoto Y.;Nakai T.;Ando M.;Ueda K.;Kojima N.
• 通讯作者: Kojima N.

フラボノイド類がマウス胚性幹細胞分化に及ぼす影響

黄酮类化合物对小鼠胚胎干细胞分化的影响

• 发表时间: 2012
• 作者: Tanabe;T.;Funahashi;T.;Shiuchi;K.;Okajima;N.;Nakao;H.;Miyamoto;K.;Tsujibo;H.;and Yamamoto;S.;岡本誉士典
• 通讯作者: 岡本誉士典