Protein-Protein-Interaktionen des Transkriptionsfaktors C/EBPalpha in der myeloischen Differenzierung und bei Leukämie

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Akute myeloische Leukämie führt nach wie vor zu einer Letalität von 70%. Die Entwicklung innovativer molekularerTherapien ist deshalb von größter Bedeutung. Die ektope Überexpression des Transkriptionsfaktors C/EBPalpha führt zur Ausdifferenzierung und zum Proliferationsarrest von AML-Zellen. Aktivierung von C/EBPalpha induziert granulozytäre Differenzierung in hämatopoetischen Progenitorzellen und Inaktivierung von C/EBPalpha durch Mutation oder Protein-Protein-Interaktionen mit leukämischen Fusionsproteinen wie AML1-ETO führt zu AML. Eine Aufklärung der Mechanismen der Aktivierung und Inaktivierung von C/EBPalpha wird demnach das Verständnis der myeloischen Differenzierung verteifen und neue Zielproteine zur molekularen Theraie der AML identifizieren. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass C/EBPalpha durch Ras-induzierte Phosphorylierung an Serin 248 aktiviert wird und dann das Proto-Oncogen c-Jun und den Transkriptionsfaktor PU.1 durch Protein-Protein-Interaktion inaktiviert und granulozytäre Differenzierung induziert. Diese und andere Daten führen zur Hypothese, dass die Funktion von C/EBPalpha entscheidend durch Protein-Protein-Interaktionen reguliert wird. Unsere vorläufigen Daten mittels Affymetrix-- und Proteomik-Analysen identifizierten c-JUN, JNK1 und MAX als weitere an C/EBPalpha bindende Proteine, wobei C/EBPalpha durch c-JUN inaktiviert und JNK1 und MAX aktiviert wird. Die spezifischen Ziele des Forschungsvorhabens sind die biochemische und funktionelle Aufklärung der Interaktion von C/EBPalpha mit c-JUN, MAX und JNK1; Spezifisches Ziel A: Wie führt erhöhte c-JUN-Expression bei AML zu einer Inaktivierung von C/EBPalpha? Spezifisches Ziel B: Auf welche Weise bindet MAX an C/EBPalpha und was bedeutet diese Protein-Protein-Interaktion biologisch? Spezifisches Ziel C: Auf welche Weise erhöht JNK1-Signaltransduktion die transkriptionelle Aktivität von C/EBPalpha?