網羅的遺伝子発現情報に基づいた2型糖尿病治療のためのターゲット遺伝子同定

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Asparagine synthetase (Asns), Glycerophosphodiester phosphodiesterase (Gdpd3), S100 calcium binding protein A10 (S100a10)の3遺伝子が、肝臓での糖新生やインスリンシグナル伝達に関わる可能性を検証するために、Hepa1-6細胞(マウス肝細胞由来)を用いてグルコースおよびインスリン刺激時のmRNA定量実験を行った。(研究実施計画・実験(1))Hepa1-6細胞は通常25mMのグルコース存在下で培養する。グルコース濃度を0,5,10,25(Control),50mMに設定し、培養8、12時間後で3遺伝子のmRNA定量を行った。その結果、Asns遺伝子のみ低グルコース培養条件(0,5,10mM)で約1.5倍の発現亢進が検出された。一方、50mMの高グルコース培養条件下ではAsns遺伝子の発現変動は検出されなかった。この結果より、培養液中のグルコース濃度低下が何らかの肝細胞内シグナルを誘起し、Asns遺伝子の転写亢進を惹起したと推測される。肝臓での糖新生は遺伝子レベルでの酵素発現量により調節されることが知られている。Asns遺伝子が肝細胞中での糖新生に関与し、その発現亢進が2型糖尿病での高血糖形成に及ぼす影響が強く示唆される。一方、インスリン刺激(100mM)に対しては3遺伝子とも8、12時間後の遺伝子発現変動は検出されなかった。Asns遺伝子が関わる肝細胞中のシグナル伝達について、現在解析中である(研究実施計画・実験(2))。現在までにAsns遺伝子が肝臓での糖新生に関与するとめ報告はなく、アミノ酸合成と糖新生の関わりを考えるうえで非常に意義深い結果を得た。Asns遺伝子をターゲットとした新規糖尿病薬開発の可能性が示唆されたことは、新たな薬剤開発のためのストラテジーを示すうえで大変重要である。