Analysis of thalidomide induced CRBN-E3-ubiquitin-ligase inhibition mechanism

沙利度胺诱导CRBN-E3泛素连接酶抑制机制分析

• 批准号: 23710267
• 负责人: ITO Takumi
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Tokyo Medical University (2013)Tokyo Institute of Technology (2011-2012)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23710267/
• 关键词: サリドマイド; セレブロン; ユビキチン; 催奇性; 多発性骨髄腫; IMiDs; E3; ポマリドマイド; レナリドマイド; ケミカルバイオロジー; ユビキチンリガーゼ

Thalidomide is known for its teratogenicity, however it is also recognised as a clinically effective drug for the treatment of myeloma. Although the molecular targets of thalidomide were a long-standing question, we recently identified protein cereblon (CRBN) as a primary target of thalidomide induced teratogenicity. Our data suggest that thalidomide inhibits the E3 ubiquitin ligase function of CRBN but the detail mechanism is still largely unknown. In this study, I have analysed the inhibitory mechanism of the CRBN function by thalidomide using biochemical approaches. My data suggest that thalidomide binding to CRBN alters CRBN-E3-ubiquitin-ligase substrate specificity. Thus, thalidomide-bound CRBN may no longer recognise original substrates resulting in the inhibition of its E3-ubiquitin-ligase function.

沙利度胺以其致畸性而闻名，但它也被认为是治疗骨髓瘤的临床有效药物。尽管沙利度胺的分子靶点是一个长期存在的问题，但我们最近发现蛋白小脑（CRBN）是沙利度胺诱导致畸的主要靶点。我们的数据表明，沙利度胺抑制了CRBN的E3泛素连接酶功能，但其详细机制仍在很大程度上未知。在本研究中，我利用生化方法分析了沙利度胺对CRBN功能的抑制机制。我的数据表明，沙利度胺与CRBN的结合改变了CRBN- e3泛素连接酶底物的特异性。因此，沙利度胺结合的CRBN可能不再识别原始底物，从而抑制其e3 -泛素连接酶功能。

项目成果

サリドマイドによる催奇形性の分子機構

沙利度胺致畸的分子机制

• 发表时间: 2011
• 作者: 伊藤拓水;安藤秀樹;山口雄輝;半田宏
• 通讯作者: 半田宏

トピックス : サリドマイドの悲劇-その後の研究

主题： 沙利度胺悲剧 - 后续研究

• 发表时间: 2013
• 期刊: キラル化学 -その起源から最新のキラル材料研究まで-CSJカレントレビュー
• 作者: 伊藤拓水;安藤秀樹;半田宏
• 通讯作者: 半田宏

サリドマイド・IMiDsの作用とユビキチンリガーゼ

沙利度胺/IMiD 和泛素连接酶的作用

• 发表时间: 2012
• 期刊: 医学のあゆみ, 医歯薬出版株式会社
• 作者: 伊藤拓水;半田宏
• 通讯作者: 半田宏

IMiDsの標的分子探索研究の進歩

IMiDs靶分子发现研究进展

• 发表时间: 2012
• 期刊: 血液内科, 科学評論社
• 作者: 伊藤拓水;安藤秀樹;半田宏
• 通讯作者: 半田宏

サリドマイドの催奇性メカニズム

沙利度胺的致畸机制

• 发表时间: 2011
• 期刊: 化学と生物
• 作者: 伊藤拓水;安藤秀樹;半田宏
• 通讯作者: 半田宏