TGF-ß aktivierte Signaltransduktion in der Epithelial-Mesenchymalen Transiton (EMT) im Rahmen der Lungenfibrose: kausale Beziehungen zwischen Transkriptionsfaktoraktivierung, DNA-Bindung und Fibrosierung

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Die Histologie der Lungenfibrose ist durch eine vermehrte Anlagerung von Extrazellulärer Matrix, sowie eine erhöhte Anzahl aktivierter (Myo)fibroblasten gekennzeichnet, wobei aber deren Ursprung weitgehend ungeklärt bleibt. Theoretisch können aktivierte (Myo)fibroblasten durch 1) eine erhöhte Proliferation residenter Fibroblasten (die „fibroproliferative Antwort“), 2) eine Rekrutierung und Differenzierung aus zirkulierenden Progenitorzellen, oder 3) eine Transdifferenzierung aus alveolaren Epithelzellen durch Epithelial-to-mesenchymal Transition (EMT) hervorgehen. In diesem Antrag möchten wir die Bedeutung von EMT in der Lungenfibrose, sowie deren zugrunde liegenden Signaltransduktions-mechanismen im Detail untersuchen. Mittels Genexpressionsanalysen sowie Chromatin Bindungsstudien werden die Transkriptionsprofile von TGF-β-stimulierten primären Typ II Alveolarepithelzellen (ATII Zellen) erfasst. Durch Inhibitionsstudien mit siRNA Technologie in vitro und in vivo werden entscheidende Faktoren der EMT herunterreguliert, und deren Effekt auf die Entwicklung der Lungenfibrose charakterisiert, um neue therapeutische Möglichkeiten abzuklären.