Development and regeneration of mesencephalic dopaminergic neurons

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Degeneration dopaminerger Neurone in der Substantia nigra führt zur Parkinson'schen Erkrankung. Substitution dieser Neurone durch Implantation humaner embryonaler mesencephaler Zellsuspensionen hat in Einzelfällen zu vielversprechenden Resultaten geführt. Aus ethischen Gründen müssen jedoch alternative Methoden gesucht werden. Im Rahmen dieses Antrags soll die frühe Determinierung und Differenzierung mesencephaler dopaminerger Vorläuferzellen analysiert werden. Dopaminerge Neurone im ventralen Mittelhirn werden determiniert durch die ventralisierenden Eigenschaften von Sonic hedghog (Shh) und durch FGF-8, aus der Isthmusregion. Als Marker früher dopaminerger Differenzierung wurden bisher nurr1, Ptx3 und Lmx1b, beschrieben. Die präzise Rolle dieser Faktoren für die Entwicklung dopaminerger Neurone ist jedoch noch unklar. Die spezifischen Ziele in diesem Vorhaben sind (i) die Bedeutung von TGF-ß in Kooperaitität zu Shh und FGF-8 im Rahmen der ektopischen Induktion dopaminerger Neurone zu analysieren, (ii) neue Kandidatengene zu charakterisieren, die als Mediatoren der intrazellulären dopaminergen Entwicklung fungieren, (iii) die somatischen ZNS Stammzellen des Mittelhirnbodens zu charakterisieren, und (iv) ein die Embryonalentwicklung nachahmendes Differenzierungs-protokoll zu entwickeln und diese auf ihre Eignung in Tiermodellen des Parkinsonismus zu testen.