Specification and induction of ontogenetic/programmed cell death through extrinsic signals

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Während der Entwicklung des Nervensystems sterben in großer Zahl Neurone durch ontogenetischen Zelltod. Die Regulation von neuronalem Überleben bzw. Tod erfordert die abgstimmte Aktion von Molekülgruppen, die sowohl zell-extrinsisch wie auch zellintrinsisch agieren. Während der zell-intrinsische Signalweg sehr intensiv bearbeitet und auch schon recht gut bekannt ist, ist der Informationsstand zur Bedeutung extrinsischer Regulatoren im Rahmen des ontogenetischen Neurontods sehr gering. Meine Arbeitsgruppe hat in den vergangenen Jahren den Transformierenden Wachstumsfaktor-beta (TGF-b) als ein wichtiges Schlüsselmolekül in der extrinsischen Regulation des Neurontods beschreiben können. Über die Spezifikation und Prädisposition von Neuronen für den bevorstehenden Zelltod ist noch fast nichts bekannt. Der vorliegende Antrag soll hier ansetzen und sich mit dem molekularen und zellulären Kontext des ontogenetischen Neurontods in vivo beschäftigen. Nach Identifikation möglicher extrinsischer Komponenten soll der zell-intrinsische Signalweg bis zur Mündung in das genetische Programm der Apoptose charakterisiert werden. In dieser intrazellulären Integrationsphase werden die BH3-only Proteine. ARTS und TIEG mit besonderem Focus analysiert. Eine genauere Kenntnis der Spezifikation des ontogenetischen Zelltods wird signifikante Rückwirkungen auch auf die Charakterisierung des läsionsinduzierten Zelltods haben und dort neue Möglichkeiten sowohl für diagnostische als auch für neuroprotektive Strategien eröffnen.