Bedeutung von TGF-beta und TGF-beta-abhängigen Mechanismen für die Entwicklung und Erhaltung dopaminerger Neurone und des nigrostriatalen Systems

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Die Entwicklung ventraler DAerger Neurone im Mittelhirnboden steht unter dem Einfluß der Bodenplatte und des Signalzentrums der Mittelhirn-Nachhirn-Grenze (MNG). Als Signalmoleküle, die die Induktion DAerger Neurone in vivo mediieren können, sind bisher sonic hedgehog (SHH, aus der Bodenplatte) und FGF8 (aus der MNG) identifiziert worden. In ektopischen Lokalisation in vivo, wie z.B. im dorsalen Diencephalon, in dem normalerweise keine DAergen Neurone entstehen, kann die Behandlung mit SHH und FGF8 diese induzieren. Überraschenderweise konnte dieser induktive Effekt von SHH plus FGF8 in vitro nicht imitiert werden. Grundsätzlich schient es jedoch möglich sogar aus embryonalen Stammzellen DAerge Neurone zu induzieren. Arbeiten aus unserem Labor zeigen, daß TGF-b, der wie SHH in der Bodenplatte exprimiert wird, in vivo aus mesencephalen Vorläuferzellen DAerge Neurone induzieren kann. Darüber hinaus wird die Induktion DAerger Neurone des ventralen Mittelhirnbodens des Hühnchens durch Gabe neutralisierender Antikörper gegen TGF-b fast vollständig blockiert. Die Analyse des molekularen Mechanismus der Induktion DAerger Neurone durch TGF-b zeigt, daß TGF-b synergistisch mit SHH bzw. in gegenseitiger Abhängigkeit agieren muß. Im Rahmen dieses Antrags wollen wir die Bedeutung von TGFb für die Induktion DAerger Neurone des ventralen Mesencephalons in vitro und in vivo verstehen lernen.