Kooperative Schritte in der VHL-abhängigen Tumorentstehung

点击翻译按钮获取中文摘要

Die von Hippel-Lindau Erkrankung ist ein autosomal dominant vererbtes Tumor-prädispositionssyndrom. Betroffene entwickeln in Abhängigkeit von Mutationen im VHL-Gen hypervaskularisierte Tumoren des zentralen Nervensystems, des Pankreas, der Nebenniere und der Niere. Eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation erlaubt die Unterscheidung verschiedener Formen der Erkrankung: Typ 1 ohne, Typ 2 mit Auftreten eines Phäochromozytoms (PCC). Bei Erkrankungen vom Typ 2 liegen in der Regel VHL-Punktmutationen vor, die zu missense-Mutationen im VHL-Protein (pVHL) führen. Typ 2-Mutationen, die neben PCC mit weiteren Tumorformen assoziiert sind (Typ 2A und 2B), zeigen eine gestörte Funktion von pVHL in der HIF-Regulation. Bei Typ 2C bleibt die Funktion von pVHL als Ubiquitin-Ligase von HIF-a erhalten. Zwei Strategien werden zur Aufklärung der Rolle des pVHL in vivo verfolgt: (1) Einführung einer Vhl-Punktmutation in die Keimbahn der Maus, die beim Menschen ausschließlich mit dem Auftreten von PCC verbunden ist (Typ 2C). (2) Zur Ergänzung dieser knockin Strategie soll eine gewebespezifische Ausschaltung eines konditionalen Vhl-Allels in chromaffinen Zellen der Nebenniere durch die Cre-Rekombinase erfolgen. Diese definierten Modelle der Pathogenese VHL-assoziierter Neoplasien dienen zur Aufklärung der Tumorsuppressor-Funktion von pVHL.