Stereoselektive Synthese und Evaluierung von Thiopeptiden als ribosomale Liganden

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Das Fernziel dieses Forschungsvorhabens ist es, neue Methoden und Techniken zu schaffen und damit molekulare Strukturen zu generieren, die es erlauben werden, RNA-vermittelte Prozesse spezifisch anzusteuern. Ausgangspunkt für die geplanten Arbeiten wird das Thiopeptidantibiotikum Nosiheptid sein, ein schwefelreicher, lipophiler Polymakrozyklus, der durch die Bindung an die 23S rRNA die Proteinsynthese in Bakterien blockiert. Mit einer Totalsynthese von Nosiheptid werden die sensiblen Funktionalitäten sowie die polyzyklische Topologie der Thiopeptide synthetisch erschlossen. Auf dem Weg dorthin werden neue flexible Methoden entwickelt, die es erlauben werden, generell polymakrozyklische Tiopeptidstrukturen an der Festphase herzustellen. Dabei steht im Vordergrund, in einem hierarchischen "top-down-approach" vernetzbare Makrozyklen zu untersuchen. Hierzu werden transformierbare Aminosäuren implementiert, die mit chemischen Stimuli selektiv in Heterozyklen und Dehydroaminosäuren umgewandelt werden können. Dies wird es ermöglichen, neuartige Thiopeptidliganden für RNA-Zielstrukturen zu generieren und die molekularen Parameter für ihre optimale Bindung aufzuklären. Für die Bindungsstudien werden Fluoreszenzassays mit stabilisierten RNAs durchgeführt und darauf aufbauend Untersuchungen an intakten Ribosomen angestrebt. Die hier vorgeschlagenen Projekte werden so neue Werkzeuge zum Studium ribosomaler Funktionen liefern sowie zum vertieften Verständnis der bislang nicht therapeutisch genutzten Thiopeptidantibiotika beitragen.