Engineering eines Lipocalins als Radionuklid-Carrier für das Tumor-Targeting in vivo

设计脂质运载蛋白作为体内肿瘤靶向的放射性核素载体

• 批准号: 5428018
• 负责人: Professor Dr. Arne Skerra, Ph.D.
• 金额: --
• 依托单位: Lehrstuhl für Biologische Chemie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Units
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2003-12-31 至 2007-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5428018?language=en
• 关键词: Engineering; eines; Lipocalins; als; Radionuklid

Anticaline sind eine neuartige Klasse ligandenbindender Proteine mit molekularen Erkennungseigenschaften ähnlich den Antikörpern. Diese künstlichen Proteine wurden in unserer Arbeitsgruppe durch evolutives Protein-Design ausgehend von Lipocalinen gewonnen und zeigen hervorragende Bindungsspezifitäten insbesondere gegenüber vorgegebenen niedermolekularen Liganden (wie z.B. Fluorescein oder Digoxigenin), neuerdings aber auch Proteinen als Targets. Das humane Neutrophil Gelatinase-assoziierte Lipocalin (NGAL) ist ein natürlicher Vertreter dieser Proteinfamilie, der jüngsten Erkenntnissen zufolge einen Eisen(III)-Siderophor-Komplex mit hoher Affinität bindet. NGAL sollte damit günstige Ausgangsvoraussetzungen bieten, um - mit vergleichsweise geringen Änderungen seiner Aminosäuresequenz im Bereich der Ligandentasche - künstliche Bindungsproteine (Anticaline) für therapeutisch anwendbare Radionuklid-Chelatkomplexe zu konstruieren. Diese sollen in Verbindung mit einem Targeting-Modul (z.B. einem Antikörperfragment) quasi als Weiterentwicklung "humaner bispezifischer Antikörper" für die gezielte zweistufige Radiotherapie von Tumoren dienen: d.h. zunächst Anreicherung des bispezifischen Bindungsproteins am Tumor (1. Spezifität, vermittelt durch das Targeting-Modul) und dann Gabe des Radionuklid-Chelatkomplexes, der so gezielt am Wirkort fixiert wird (2. Spezifität, vermittelt durch das modifizierte NGAL). Dazu wird das Anticalin mit etablierten rezeptorspezifischen Antikörpern (z.B. anti-Tenascin oder E-Cadherin) bzw. deren rekombinanten Fragmenten proteinchemisch konjugiert oder auch direkt gentechnisch fusioniert und die Funktion anschließend in Zellkultur und im Tiermodell geprüft.

Anticaline sind eine neuartige Klasse ligandenbindender Proteine mit molekularen Erkennungseigenschaften ähnlich den Antikörpern.通过蛋白质设计的改进，脂质运载蛋白的结合能力得到提高，从而使蛋白质在工作组中发挥作用（如z.B.黄绿素或地高辛），神经元也是蛋白质靶点。人类中性明胶酶-相关脂质运载蛋白（NGAL）是一种天然的蛋白质家族，是一种具有更高亲和力的铁蛋白复合物（III）的中间产物。NGAL sollte damit günstige Ausgangsvoraussetzungen bieten，um - mit vergleichsweise geringen Änderungen seiner Aminosäuresequenz im Bereich der Ligandentasche - künstliche Bindungsproteine（Anticaline）für therapeutisch and wendbare Radionuklid-Chelatkomplexe zu konstruieren.该解决方案在Verbindung mit einem Targeting-Modul（z.B. einem Antikörperfragment）quasi als Weiterentwicklung“humaner bispezifischer Antikörper”für die gezielte zweistufige Radiotherapie von Tumoren dienen：d.h.肿瘤中双特异性结合蛋白的研究（1. Spezifität，vermittelt durch das Targeting-Modul）und dann Gabe des Radionuklid-Chelatkomplexes，der so gezielt am Wirkort fixiert wird（2. Spezifität，vermittelt durch das modifizierte NGAL）. Dazu wird das Anticalin mit etablierten rezeptorspezifischen Antikörpern（z.B.抗腱生蛋白或E-钙粘蛋白）bzw.在Zellkultur和Tiermodell中，将片段化蛋白质化学结合或直接进行基因融合和功能定位。