Identifizierung der Funktion und Regulationsmechanismen von c-Src und c-Cbl Osteoklasten

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Der Osteoklast, die einzige Zelle, die zur Knochenresorption fähig ist, steht im Zentrum der Skelettentwicklung und der Skelettaufrechterhaltung. Aufgrund der Existenz von lokalen und generalisierten Knochenerkrankungen mit erhöhtem Knochenverlust, wie z.B. der postmenopausalen Osteoporose, ist ein genaueres Verständnis der Aktivierung des Osteoklasten von Bedeutung. Die letzten Jahre erbrachten wichtige Erkenntnisse über die Aktivierung des Osteoklasten auf molekularer Ebene. So konnte eine herausragende Rolle der Protoonkogene c-src und c-cbl erwiesen werden. Beide sind für die Osteoklastenfunktion essentiell und es existiert eine direkte Verbindung von c-Src und c-Cbl in einer signalkaskade. Dabei ist c-Cbl unterhalb von c-Src einzuordnen. Die zugrunde liegenden zellulären und molekularen Mechanismen sind jedoch unklar. In dem vorliegenden Projekt sollen die Mechanismen, durch die c-Src bzw- c-Cbl an der Aktivierung des Osteoklasten beteiligt sind, untersucht werden. Dabei sollen insbesondere untersucht werden: 1) Interaktionen zwischen c-SRC und c-Cbl und deren Einfluß auf die c-Src-Kinase-aktivität, Integrin-Affinität und Organisation des Zytoskeletts; 2) die molekularen Voraussetzungen für die Funktion von c-Cbl im Osteoklasten, sowie mögliche Interaktionen von c-Cbl mit anderen Proteinen; 3) die Bedeutung von c-Src/c-Cbl für die Rezeptoren von CSF-1, Calcitonin und EGF und ihrer Signaltransduktion im Osteoklasten.