筋幹細胞の分泌因子による筋線維型自律制御機構の解明

骨格筋幹細胞は、活性化・増殖・分化して互いに融合することで、新生筋線維(筋管)を形成して筋成長・再生・肥大に貢献する。しかし最近、定常状態における成熟動物の生体内では、細胞が不活状態にあるためその機能性に疑問を呈する報告が注目されている。そこで申請者は、遅筋と速筋で分類される「筋線維型」によって筋幹細胞の性質が異なることを見出し、あらたな学術分野の開拓を目指している。これまでに、遅筋のヒラメ筋由来の筋幹細胞は速筋の長趾伸筋よりも、多機能性細胞制御因子semaphorin 3A (Sema3A)の合成・分泌量が高いことを突き止めた。よって、「筋幹細胞から分泌されたSema3Aによる筋線維型自律制御機構」という仮説を立てた。今年度は、Sema3A欠損モデル動物を用いた実験系の作製と仮説の検証を行った。モデル動物の実験系を構築するために、筋幹細胞特異的にSema3Aをconditional knockout (cKO)したマウスの作製を進めている。Sema3Aはその多機能性から全身でのKOは致死性である点や、筋幹細胞由来のSema3Aをターゲットできる点を踏まえると、本マウスはとても有用性が高い。現在、マウスの系統を統一するための戻し交配やcKO誘導のための薬剤投与量など、様々な条件検討を進めており、早期の実験系構築および表現型観察を目指している。予備実験では、cKOマウスの筋幹細胞において野生型(WT)マウスよりも筋分化転写因子myogeninの発現量が低い傾向が確認されている。myogeninは遅筋での発現量が速筋よりも高いことを踏まえると、cKOマウスではWTと比較して「速筋化」が起こっている可能性が期待出来る。一般的に筋線維型は運動神経支配によって決まると考えられているが、本研究成果より、筋幹細胞が自律的に筋管の筋線維型を「初期決定する」という新規性の高い考え方が導き出された。

骨格筋幹細胞は、活性化・増殖・分化して互いに融合することで、新生筋線維(筋管)を形成して筋成長・再生・肥大に貢献する。しかし最近、定常状態における成熟動物の生体内では、細胞が不活状態にあるためその機能性に疑問を呈する報告が注目されている。そこで申請者は、遅筋と速筋で分類される「筋線維型」によって筋幹細胞の性質が異なることを見出し、あらたな学術分野の開拓を目指している。これまでに、遅筋のヒラメ筋由来の筋幹細胞は速筋の長趾伸筋よりも、多機能性細胞制御因子semaphorin 3A (Sema3A)の合成・分泌量が高いことを突き止めた。よって、「筋幹細胞から分泌されたSema3Aによる筋線維型自律制御機構」という仮説を立てた。今年度は、Sema3A欠損モデル動物を用いた実験系の作製と仮説の検証を行った。モデル動物の実験系を構築するために、筋幹細胞特異的にSema3Aをconditional knockout (cKO)したマウスの作製を進めている。Sema3Aはその多機能性から全身でのKOは致死性である点や、筋幹細胞由来のSema3Aをターゲットできる点を踏まえると、本マウスはとても有用性が高い。現在、マウスの系統を統一するための戻し交配やcKO誘導のための薬剤投与量など、様々な条件検討を進めており、早期の実験系構築および表現型観察を目指している。予備実験では、cKOマウスの筋幹細胞において野生型(WT)マウスよりも筋分化転写因子myogeninの発現量が低い傾向が確認されている。myogeninは遅筋での発現量が速筋よりも高いことを踏まえると、cKOマウスではWTと比較して「速筋化」が起こっている可能性が期待出来る。一般的に筋線維型は運動神経支配によって決まると考えられているが、本研究成果より、筋幹細胞が自律的に筋管の筋線維型を「初期決定する」という新規性の高い考え方が導き出された。