加齢に伴う老化細胞に対する免疫応答システムの変化とその意義の解明

阐明针对衰老细胞的免疫反应系统中与年龄相关的变化及其意义

• 批准号: 14J10280
• 负责人: 大熊 敦史
• 金额: $ 7.49万
• 依托单位: Japanese Foundation for Cancer Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-25 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J10280/
• 关键词: 細胞老化; p16Ink4a; HRAS; 個体老化; CDKインヒビター

本研究課題では、生体内で老化細胞が蓄積すると加齢性疾患を発症するのか、老化細胞の誘導方法が異なると生体内での機能や免疫系との相互作用が異なるのか、について研究を行った。タモキシフェン（TM）投与によって、機能的マーカーであるp16Ink4aの発現を全身で誘導できるマウス（p16-Tgマウス）は、誘導後脱毛や筋力低下、さらには骨量の低下など個体老化で見られる変化が観察された。また、TM投与によって、発がんストレスにより細胞老化を誘導するHRASV12の発現を全身で誘導できるマウス（HRAS-Tgマウス）では、誘導後3-4週間で衰弱死することが判明した。血清検査の結果、HRASを誘導したマウスでは腎不全を示唆するBUN, クレアチニンの増加がみられた。また、p16-Tgマウスでは、上記の腎不全のマーカーには変化はみられず、腎臓は細胞老化の質の違いを観察するのに適した臓器である可能性が高い。また、4-OHTを皮膚塗布することによって、p16Ink4aとHRASを誘導する組織を皮膚上皮細胞のみに限定し観察することにした場合、短期的にはp16過剰発現細胞が減少しないのに比べ、RAS過剰発現細胞は誘導後１-２週間程度で半減する。長期的に観察すると、4-OHT塗布後の皮膚はp16-Tgマウスは毛周期が停止し体毛が生えてこないのに対し、HRAS-Tgマウスは皮膚が肥厚し腫瘍が発生する。腫瘍内部にはHRAS誘導細胞がクラスターを形成しており、初期に除去されなかったHRAS誘導細胞が増殖したことが想定されるが、腫瘍内のHRAS誘導細胞は細胞増殖のマーカーKi67陰性でありその周囲の細胞がKi67陽性であった。さらには、HRAS誘導細胞はDNAダメージマーカーが陽性であることからも、細胞老化により増殖停止している可能性が高い。老化細胞が周囲の細胞をがん化させる可能性について現在調査中である。

This research topic で は, raw が で aging cells in the body accumulation す る と plus 齢 disorder を 発 disease す る の か の induction method, aging cells が different な る と born in vivo で の function や immune system と の が interaction between different な る の か, に つ い を line っ て research た. タ モ キ シ フ ェ ン (TM) and に よ っ て, functional マ ー カ ー で あ る p16Ink4a の 発 now を induction of general で で き る マ ウ ス (p16 - Tg マ ウ ス) は, hair removal after induction や thews, さ ら に は low bone mass の な ど individual aging で see ら れ る variations change が 観 examine さ れ た. ま た, cast with TM に よ っ て, 発 が ん ス ト レ ス に よ り induced cell aging を す る HRASV12 の 発 now を induction of general で で き る マ ウ ス (HRAS - Tg マ ウ ス) で は, three to four weeks after induction between weak で す death る こ と が.at し た. Serum 検 の results, HRAS を induced し た マ ウ ス で は renal insufficiency を in stopping す る BUN, ク レ ア チ ニ ン の raised plus が み ら れ た. ま た, p16 - Tg マ ウ ス で は, written の renal insufficiency の マ ー カ ー に は variations change は み ら れ ず is crucial, kidney は cell aging の の violations い を 観 examine す る の に optimum し た viscera で あ が high い る possibilities. ま た, 4 - OHT を skin coated す る こ と に よ っ て, p16 と HRAS を induced す る organization を skin epithelial cells の み に qualified し 観 examine す る こ と に し た occasions, short-term に は p16 before turning 発 now cells が reduce し な い の に than べ, RAS turning 発 now cells induced は degree between 1 to 2 weeks after half で す reduction る. Long-term に 観 examine す る と, 4 - after OHT coated の skin は p16 - Tg マ ウ ス が は wool cycle stop し hair が raw え て こ な い の に し seaborne, HRAS Tg マ ウ ス は が hypertrophy し swollen skin sores が 発 raw す る. Swollen sores internal に は HRAS cells induced が ク ラ ス タ ー を form し て お り に early, remove さ れ な か っ た HRAS cells induced が raised colonization し た こ と が scenarios さ れ る が, swollen sores の HRAS induced cells は rights colonization の マ ー カ ー Ki67 negative で あ り そ の weeks 囲 の cells が Ki67 positive で あ っ た. さ ら に は, HRAS は induced cell DNA ダ メ ー ジ マ ー カ ー が positive で あ る こ と か ら も, cell aging に よ り raised colonization stop し て い が high い る possibilities. The possibility of が weekly 囲 をがん cell をがん in aging cells させる に である て て て て て て is currently under investigation である.

项目成果

The roles of p16 and p21 in myeloid-derived suppressor cell

p16 和 p21 在骨髓源性抑制细胞中的作用

• 发表时间: 2015
• 作者: Hanihara-Tatsuzawa F;Miura H;Kobayashi S;Isagawa T;Okuma A;Manabe I;MaruYama T;Atsushi Okuma;Atsushi Okuma;大熊 敦史
• 通讯作者: 大熊 敦史

The role of p16Ink4a and p21Cip1/Waf1 in myeloid-derived suppressor cells

p16Ink4a 和 p21Cip1/Waf1 在骨髓源性抑制细胞中的作用

• 发表时间: 2016
• 作者: Hanihara-Tatsuzawa F;Miura H;Kobayashi S;Isagawa T;Okuma A;Manabe I;MaruYama T;Atsushi Okuma
• 通讯作者: Atsushi Okuma

Control of Toll-like receptor-mediated T cell-independent type 1 antibody responses by the inducible nuclear protein IκB-ζ.

通过诱导型核蛋白IκB-ζ对TOLL样受体介导的T细胞介导的T细胞1抗体反应的控制。

• DOI: 10.1074/jbc.m114.553230
• 发表时间: 2014-11-07
• 期刊: The Journal of biological chemistry
• 作者: Hanihara-Tatsuzawa F;Miura H;Kobayashi S;Isagawa T;Okuma A;Manabe I;MaruYama T
• 通讯作者: MaruYama T

細胞老化反応の生体内イメージング

细胞衰老反应的体内成像

• 发表时间: 2014
• 作者: 大熊 敦史;原 英二
• 通讯作者: 原 英二

別冊BIO Clinica慢性炎症と疾患 慢性炎症制御による加齢関連疾患治療の展望

分册 BIO Clinica 慢性炎症与疾病 通过慢性炎症控制治疗年龄相关疾病的前景

• 发表时间: 2015
• 作者: 南野徹;石止貴将;華山力成;倉石貴透;倉田祥一朗;佐藤克明;有村慶一;有田誠;武田弘資;中村麻衣;井垣達吏;大熊敦史;原英二;山下智也;平田健一;武田憲彦;遠藤仁;佐野元昭;長井良憲;高津聖志;他多数
• 通讯作者: 他多数