運動による代謝改善効果を模倣する新規代謝調節経路の分子機構解析

1. AMPK活性化によるPPARγ mRNA安定化メカニズムの解析これまでの研究より、骨格筋において運動により活性化するタンパク質AMPKは、核内受容体PPARγのmRNAを安定化する事で発現量を増加させ、これにより脂質代謝において重要な役割を担うLPLの発現を上昇させる事を明らかにしている。そこで今年度は、AMPKによるPPARγ mRNA安定化メカニズムの解明を試みた。一般に半減期の短いmRNAはAUBPと呼ばれるタンパク質により安定性を規定される事が知られている。これまでにAUBPは20種類ほど報告されているが、特にAMPKにより活性調節を受けるAUBPについて解析を行った。しかし現在のところPPARγ mRNAの安定化に関与するAUBPの同定には至っておらず、今後のさらなる研究が必要である。2. 運動による代謝改善効果を担う新たな因子の探索近年、運動後の骨格筋には小胞体ストレス応答 (UPR) が生じる事が報告され、これが骨格筋の運動への適応応答に重要である事が示されている。本研究では、UPRの活性化により、あるGタンパク質共役型受容体 (GPCR) の発現が上昇する事が明らかにし、運動後の骨格筋でも同様の現象が確認された。また当該GPCRを骨格筋特異的に過剰発現したトランスジェニックマウスを作出したところ、骨格筋における筋肥大関連遺伝子の発現上昇とそれに伴う筋肥大、そして高脂肪食負荷によるインスリン抵抗性の改善が認められた。興味深い事に、これらの変化は運動後に骨格筋に起こる変化とよく一致するものである。さらに当該GPCRのノックアウトマウスでは、骨格筋重量の低下が確認された。したがって本研究で見出したGPCRは運動による代謝改善効果を担う新たな因子であり、生活習慣病やサルコペニアの予防に効果的であると考えられる。

1. AMPK活性化によるPPARγ mRNA安定化メカニズムの解析これまでの研究より、骨格筋において運動により活性化するタンパク質AMPKは、核内受容体PPARγのmRNAを安定化する事で発現量を増加させ、これにより脂質代謝において重要な役割を担うLPLの発現を上昇させる事を明らかにしている。そこで今年度は、AMPKによるPPARγ mRNA安定化メカニズムの解明を試みた。一般に半減期の短いmRNAはAUBPと呼ばれるタンパク質により安定性を規定される事が知られている。これまでにAUBPは20種類ほど報告されているが、特にAMPKにより活性調節を受けるAUBPについて解析を行った。しかし現在のところPPARγ mRNAの安定化に関与するAUBPの同定には至っておらず、今後のさらなる研究が必要である。2. 運動による代謝改善効果を担う新たな因子の探索近年、運動後の骨格筋には小胞体ストレス応答 (UPR) が生じる事が報告され、これが骨格筋の運動への適応応答に重要である事が示されている。本研究では、UPRの活性化により、あるGタンパク質共役型受容体 (GPCR) の発現が上昇する事が明らかにし、運動後の骨格筋でも同様の現象が確認された。また当該GPCRを骨格筋特異的に過剰発現したトランスジェニックマウスを作出したところ、骨格筋における筋肥大関連遺伝子の発現上昇とそれに伴う筋肥大、そして高脂肪食負荷によるインスリン抵抗性の改善が認められた。興味深い事に、これらの変化は運動後に骨格筋に起こる変化とよく一致するものである。さらに当該GPCRのノックアウトマウスでは、骨格筋重量の低下が確認された。したがって本研究で見出したGPCRは運動による代謝改善効果を担う新たな因子であり、生活習慣病やサルコペニアの予防に効果的であると考えられる。