Neue Strategie zur Modifikation des adenoviralen Tropismus beim Mamma/Ovarialkarzinom durch Kombination verschiedener Targetingstrategien adenoviraler Vektoren

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Die Effizienz adenoviraler Vektoren in der onkologischen Gentherapie hängt entscheidend von deren Infektiosität, und diese von der Interaktion des Adenovirus (Ad) mit seinem primären zellulären Rezeptor CAR (Coxsackie-Adenovirus-Rezeptor) ab. Das Problem für den Einsatz adenoviraler Vektoren in der Krebsgentherapie besteht darin, dass der CAR ubiquitär in nahezu allen Geweben des Körpers exprimiert wird und gleichzeitig von vielen Tumorzellen nicht oder nur ungenügend. Ziel ist somit die Modifikation des nativen adenoviralen Tropismus, um eine CAR-unabhängige Infektion der Zielzelle und somit eine Verbesserung der Infektiosität der Adenoviren beim Mamma- und Ovarialkarzinom zur Erhöhung des therapeutischen Indexes bei der Gentherapie zu erreichen, welche den Einsatz geringerer Vektordosen erlaubt. Zwei unterschiedliche Strategien sollen dabei vereinigt werden: (i) Exploitation zellulärer Integrine via genetischer Insertion von Integrin bindenden Peptiden wie RGD4C in den HI-Loop des Fiber-Knobs, (ii) Exploitation von adenoviralen Rezeptoren, welche nicht dem Serotyp 5 entsprechen, durch Fiber Knob Chimere. Die Tatsache, dass es sich bei den beiden Ansätzen um unterschiedliche Infektionswege handelt, eröffnet die Möglichkeit einer simultanen Anwendung beider Strategien. Dies soll zu einem additiven oder synergistischen Effekt des Gentransfers führen. Die Entwicklung und Evaluierung solcher mehrfach tumorspezifischer Ad ist neuartig. Die Konstruktion eines derartig komplex modifizierten Ad ist bis dato noch nicht erfolgt und Ziel des beantragten Forschungsvorhabens.