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神経ペプチドの体系的なデータベースの構築と機械学習法を用いたその構造傾向性の予測

使用机器学习方法构建神经肽系统数据库并预测其结构趋势

基本信息

批准号：
15F15080
负责人：
黒田裕
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Tokyo University of Agriculture and Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-07-29 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

昨年度に引き続き、神経ペプチドである膵島アミロイドポリペプチド（IAPP）のアミロイド形成能を理化学研究所QBiCとの共同研究で調査した。二型糖尿病の原因物質であるとされるヒト由来のIAPPは全長で37残基である。IAPPの23～29残基目からなる配列断片（FGAILSS；以下、7残基ペプチド断片）がアミロイド形成能を持ち、細胞毒性も有すると報告されている。本計画では７残基断片がアミロイドを形成することに注目し、27個の７残基ペプチドと約3万個の水分子を含む系の全原子分子動力学(MD)シミュレーションを世界に先立って実施した。シミュレーションでは、野生型配列とAlanine scanning法によって配列中の各アミノ酸をアラニンに置換した7種類の変異体（計8種類のペプチド）の100ナノ秒のMDシミュレーションを実施した。計算には理化学研究所のMDGRAPE-3を最大32コア並列に使用し、一配列あたりの計算時間が約5カ月で、60GBのデータを生成した。その結果、全8種類の7残基ペプチド断片は会合したが、野生型IAPPではアミロイド凝集の典型的なβ構造が多く形成されていた（約12%の残基がベータ→βブリッジ構造を形成していた）。一方、変異配列ではβ構造の割合は3～8%に留まっていた。この結果は、Gazit Eら(2001)の実験結果とよく一致しており、MDシミュレーションを用いてペプチドのアミロイド形成を再現できることを初めて示す結果となった。さらに、隠しマルコフモデルなどを用いた統計的な解析を実施した結果、ペプチド間の疎水性残基間の相互作用がアミロイド形成の初期に重要な役割を果たすことが示唆された。研究成果は、国内学会で2回報告しており、英文査読付き科学雑誌での論文発表も準備している。

Research conducted by QBiC, Institute of Physical Chemistry, Japan Type 2 diabetes causative substance The 23~29 residues of IAPP (FGAILSS; the following 7 residues) are reported to have the ability to form DNA and cytotoxicity. This project focuses on the formation of 7-residue fragments and the world-first implementation of an all-atomic molecular dynamics (MD) system containing 27 7-residue fragments and approximately 30,000 water molecules. In addition, the wild type alignment and Alanine scanning method were used to replace 7 kinds of heterotypes (including 8 kinds of heterotypes) with 100 kinds of MD system. The calculation time of MDGRAPE-3 is about 5 months and 60GB. As a result, 7 residues of all 8 species converge, while wild-type IAPP forms a typical beta structure (about 12% of residues converge). A square, a heterogamous row, a β structure, and a 3 - 8% split. The results are consistent with those of Gazit E (2001), and the results of the study are consistent with those of the study. The results of statistical analysis show that interactions between water-based residues are important in the early stages of development. The research results were reported to the Chinese Academy of Sciences for two times. The English version of the paper was prepared for publication in the journal of science.