Untersuchung der Pathomechanismen des gastrointestinalen Proteinverlustsyndroms bei angeborenen Defekten der N-Glykosylierung unter Berücksichtigung der intrazellulären Mislokalisation von Proteinen und Proteoglykanen

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Das gastrointestinale Proteinverlustsyndrom (Protein-losing enteropathy, PLE), der Verlust von Plasmaproteinen über den Darm, tritt als Symptom bei einer Vielzahl scheinbar nicht miteinander verwandter Krankheiten auf, die aber verschiedene Gemeinsamkeiten aufweisen: In Episoden mit PLE verschwinden Heparansulfat (HS) Proteoglykane (HSPG) von der basolateralen Oberfläche der intestinalen Epithelzellen und PLE ist häufig mit zusätzlichen Stressfaktoren assoziiert, wie ein pro-inflammatorischer Status oder/und venösem Bluthochdruck. Die zugrundeliegenden Pathomechanismen sind derzeit jedoch weitgehend unbekannt. PLE ist ein häufig auftretendes Symptom bei Patienten mit bestimmten Subtypen von angeborenen Glycosylierungsstörungen (Congenital Disorders of Glycosylation, CDG), und wir vermuten, dass die beeinträchtigte Proteinglycosylierung bei diesen Patienten direkt oder indirekt für den Verlust von HSPG verantwortlich ist. Unsere bisherigen Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Verlust von HS einen prädisponierenden Faktor für PLE darstellt, welches schliesslich durch zusätzliche Stressfaktoren ausgelöst wird. Ziel 1 meines Antrags ist die Festigung unserer in vitro Ergebnisse, in dem wir PLE in vivo in speziellen Mauslinien untersuchen, die einen Defekt in der Synthese von HS oder des dominierenden HSPG, Syndecan-1, aufweisen. Ziel 2 meines Antrags ist die Imitierung von PLE bei CDGPatienten in einem in vitro Model. Wir werden die Mechanismen des parazellulären Proteinverlusts untersuchen, wenn eine beeinträchtigte Proteinglycosylierung mit zusätzlichen Stressfaktoren kombiniert wird. Mit diesen Ansätzen hoffen wir, grundlegende Pathomechanismen des gastrointestinalen Proteinverlustsyndroms aufzuklären und werden uns dabei besonders auf die molekulare Ätiologie bei CDG-Patienten konzentrieren.