Oxidativer Stress und Entzündung als Pathomechanismen der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS): Untersuchungen zur Rolle des Nrf2-ARE Signalweges

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Oxidativer Stress und Entzündung sind als Pathomechanismen in der Aetiologie der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) von zentraler Bedeutung. Die Antragsteller planen die Untersuchung des Einflusses des Nrf-ARE signalling pathways auf die selektive Motoneurondegeneration der ALS. Nrf (Nuclear eythroid2 related factor; Nuclear respiratory factor) 1 und -mit potenterer Wirkung- Nrf2 sind Transkriptionsfaktoren, die an das antioxidant response Element (ARE) in Gen-Promotoren binden und so zu einer Hochregulation einer Batterie von zytoprotektiv, insbesondere antioxidativ und antiinflammatorisch wirksamen Genen führen. Die Expression von Nrf1 und NRf2 sowie des uebergeordneten transcriptionalen Co-Aktivators PGC1-Q (peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARv) coactivator 1a) und des Nrf2 Inhibitors Keapl soll auf der mRNAund Proteinebene sowohl in post mortem Gewebe von ALS-Patienten und Kontrollen als auch im G93A-ALS-Mausmodell untersucht werden. Weiterhin soll die Wirkung einer neuen Substanzgruppe, der Triterpenoide, die diesen Signalweg stimulieren, im G93A-SOD1-ALS Tiermodell in vitro in kortikalen und spinalen Primaerkulturen und in vivo evaluiert werden. Die klinische Relevanz der geplanten Untersuchungen besteht in der weiteren Aufschluesselung therapeutisch beeinflussbarer Pathomechanismen und Eroeffnung von Ansaetzen fuer neue neuroprotektive Therapieoptionen der ALS.