Analyse der Pathomechanismen für Titin-basierte dilatative Kardiomyopathie anhand eines transgenen Tiermodells

点击翻译按钮获取中文摘要

Mutationen in einer Vielzahl von Genen können zur Entwicklung einer dilatativen Kardiomyopathie (DCM) führen, wobei deren zugrunde liegende Pathomechanismen meist ungeklärt sind. In den Vorarbeiten konnten wir DCM-Familien mit autosomal-dominant vererbten Mutationen im Titin (TTN) identifizieren, einem elastischen Strukturprotein des Sarkomers mit Signal-Funktionen. Weiter konnten wir ein knock-in Mausmodell erstellen, welches eine von uns zuvor identifizierte humane Titin-Trunkationsmutation imitiert. Anhand dieses Mausmodells werden wir nun nach den Pathomechanismen fahnden, die beim Menschen als auch in unserem Mausmodell zu einer DCM führen. Unter anderem werden wir das early response Gen Iex-1 als möglichen neuen Interaktionspartner charakterisieren, da eine gestörte Iex-1 Antwort bei der Entwicklung der DCM beteiligt ist und lex-1 in unserem Mausmodell funktionell dysreguliert ist. Daher werden wir nun das Titin-abhängige Iex-1 signalling an unserem Mausmodell weiter charakterisieren und downstreamtargets von Iex-1 identifizieren. Außerdem sollen Patienten mit vererbter Kardiomyopathie auf IEX- 1 Mutationen untersucht werden. Durch dieses Forschungsvorhaben soll eine pathomechanistische Erklärung für die Titin-basierte DCM geliefert werden, was zu neuen Ansätzen in der Therapie von DCM und Herzversagen führen könnte.