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ダイオキシンによる出生児発育障害：周産期児の成長ホルモン低下の意義とその機構

二恶英所致出生生长障碍：围产儿生长激素下降的意义及机制

基本信息

批准号：
15J03653
负责人：
服部友紀子
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-24 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

ダイオキシンの妊娠期曝露による出生児発育障害は、低用量の曝露で生起し、子供の一生の健康を脅かすため深刻な問題である。我々は昨年までに、2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) 母体曝露により、胎児の脳下垂体において成長ホルモン (GH) の合成が顕著に低下すること、並びにそれが上記障害の一端を担うことを見出している。そこで本研究では、GH 発現低下を規定しうるダイオキシンの標的因子を探索した。ダイオキシンの標的因子を探索するため、胎児脳下垂体を用いて DNA マイクロアレイ解析を行った。TCDD による変動の傾向が GH と類似した遺伝子を抽出し、胎生期の変動状況を解析した。その結果、機能がほとんど理解されていない遺伝子である Death associated protein-like 1 (DAPL1) の発現のみが、GH 低下が出現する胎生 18 日目より TCDD 依存的に低下する事実が判明した。また、ダイオキシンによる毒性発現において重要な役割を担う芳香族炭化水素受容体 (aryl hydrocarbon receptor: AHR) 欠損ラットを用いた解析により、GH および DAPL1 発現低下は AHR 依存的に生じることも確認された。そこで、DAPL1 発現低下の毒性学的意義を検討するため、胎児脳下垂体より調製した初代培養細胞に DAPL1 siRNA を導入し、GH 発現に対する影響を検討した。その結果、DAPL1 発現低下により GH 発現も抑制されることが明らかとなった。以上の成果から、TCDD は胎児脳下垂体において DAPL1 発現抑制を標的として GH 発現を低下させ、発育障害を惹起するとの新規毒性機構が見出された。

Exposure during pregnancy causes birth defects, low dose exposures, and serious health problems throughout life. The synthesis of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) in the fetal pendulous tissue was found to be a significant factor affecting the synthesis of GH. This study explores the factors underlying GH development. The analysis of fetal pituitary gland TCDD changes the tendency to GH similar to that of the fetus, fetal changes analysis As a result, the function of the gene is understood, and the occurrence of Death associated protein-like 1 (DAPL1) and GH depression are identified. In addition, it is important to identify the presence of an aromatic hydrocarbon receptor (AHR) in the toxicity development process. The presence of GH and DAPL in the toxicity development process is also important. To investigate the toxicity significance of DAPL1 expression and the effects of DAPL1 siRNA introduction and GH expression on the regulation of fetal pituitary cells in primary culture As a result, DAPL1 appears to be low, GH appears to be low, and DAPL 1 appears to be low. These results indicate that TCDD has been found to inhibit the occurrence of DAPL1 in fetal pituitary gland, reduce the occurrence of GH, and cause new toxic mechanisms.