アルツハイマー病脳老人斑構成成分ＣＬＡＣ－Ｐの中枢神経系における生理機能の解明

CLAC-P/collagen XXV (以下、collagen XXV) は、アルツハイマー病脳老人斑より同定された、一回膜貫通型コラーゲンである。報告者は、collagen XXVがシナプス接着分子として知られる2A型受容体型チロシンホスファターゼ (PTPσ及びPTPδ) の結合分子であることを見出し、collagen XXVがPTPσ/δと協調して中枢神経系において重要な機能を担う可能性を着想し研究を進めてきた。報告者はPTPσ/δを発現させた培養細胞へ、精製されたecto-ColXXVを添加する実験から、両者が特異的に結合すること、更に精製タンパク質を用いたアッセイから、両分子が直接結合することを見出した。マウス胎児より取得した大脳皮質神経細胞や運動ニューロンを用いた実験系から、collagen XXVは当初着目していたシナプスではなく、軸索誘導において機能している可能性が高まった。そこで報告者は、マウス胎児より摘出した運動ニューロンとcollagen XXVを発現させたHEK293細胞との共培養実験系を確立し、collagen XXVは、発現細胞周辺に軸索を誘引する効果があることを見出した。次に、共培養系へPTPσ/δの細胞外領域精製タンパク質の添加を行い、軸索誘引のレベルについて定量的な解析を行ったところ、PTPσ/δ添加群では非添加群に比して、軸索の誘引レベルが有意に阻害された。この事実は、collagen XXVがPTPσ/δを介して、軸索の走行に影響を与えることを示唆するものであった。最後に、collagen XXVの変異がヒトの先天性脳神経支配異常症 (CCDD) の原因となるという新規知見を受け、報告者はCCDD変異体とPTPσとの相互作用について検討を行った。その結果、CCDD変異体ではPTPσとの結合能が有意に減弱していることを見出した。

CLAC-P/collagen XXV (以下、collagen XXV) は、アルツハイマー病脳老人斑より同定された、一回膜貫通型コラーゲンである。報告者は、collagen XXVがシナプス接着分子として知られる2A型受容体型チロシンホスファターゼ (PTPσ及びPTPδ) の結合分子であることを見出し、collagen XXVがPTPσ/δと協調して中枢神経系において重要な機能を担う可能性を着想し研究を進めてきた。報告者はPTPσ/δを発現させた培養細胞へ、精製されたecto-ColXXVを添加する実験から、両者が特異的に結合すること、更に精製タンパク質を用いたアッセイから、両分子が直接結合することを見出した。マウス胎児より取得した大脳皮質神経細胞や運動ニューロンを用いた実験系から、collagen XXVは当初着目していたシナプスではなく、軸索誘導において機能している可能性が高まった。そこで報告者は、マウス胎児より摘出した運動ニューロンとcollagen XXVを発現させたHEK293細胞との共培養実験系を確立し、collagen XXVは、発現細胞周辺に軸索を誘引する効果があることを見出した。次に、共培養系へPTPσ/δの細胞外領域精製タンパク質の添加を行い、軸索誘引のレベルについて定量的な解析を行ったところ、PTPσ/δ添加群では非添加群に比して、軸索の誘引レベルが有意に阻害された。この事実は、collagen XXVがPTPσ/δを介して、軸索の走行に影響を与えることを示唆するものであった。最後に、collagen XXVの変異がヒトの先天性脳神経支配異常症 (CCDD) の原因となるという新規知見を受け、報告者はCCDD変異体とPTPσとの相互作用について検討を行った。その結果、CCDD変異体ではPTPσとの結合能が有意に減弱していることを見出した。