Die zell-spezifische Funktion der Phospholipasen PLC gamma 1 und PLC gamma 2 in Autoimmunität und Entwicklung von regulatorischen T Zellen

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Phospholipasen sind essentielle Enzyme in der Signaltransduktion von Wachstums- und Antigenrezeptoren. Die differentielle Expression und Aktivierung von PLCγ1 oder PLCγ2, induziert einen transienten Ca2+-Flux, der essentiell für physiologische Prozesse in Zellen des Immunsystems ist. Ein von uns durch Mutagenese erzeugtes Mausmodell, Plcg2Ali5, trägt eine Überaktivierung von Plcγ2, die zu einer entzündlichen Autoimmunerkrankung ähnlich dem Systemischen Lupus Erythematosus (SLE) führt. Durch Kreuzung von Plcg2Ali5-Mäusen mit nukleinsäureerkennenden Toll-like-Rezeptor knock out-Mäusen (TLR7 und 9, MyD88) sollen „mehrfachmutante“ Tiere erzeugt und analysiert werden, um so den molekularen Mechanismus der Modulation der SLE-Pathologie von Plcg2Ali5 zu untersuchen. Außerdem sollen durch die Cre-LoxP-Technik sowohl eine zelltyp-spezifische Inaktivierung als auch eine überaktivierende Mutation (Ali5-Mutation) in Plcg1 und Plcg2 in vivo eingeführt werden. Dies wird die Analyse der pleiotropen Funktionen der Plcγ-Familie insbesondere in der Entwicklung von B Zell (Plcg2)- und T Zell (Plcg1)-vermittelter Autoimmunität erlauben. Indirekte Hinweise, dass durch Plcγ1-regulierte Ca2+ Aktivierung essentiell für die Funktion regulatorischer T-Zellen ist, können erstmals in vivo untersucht werden und so zu neuen Therapien von entzündlichen Autoimmunerkrankungen des Menschen führen.