Untersuchung von Gli Transkriptionsfaktoren während der Chondrozytendifferenzierung

点击翻译按钮获取中文摘要

Der sezernierte Wachstumsfaktor `Indian hedgehog` (Ihh) spielt eine zentrale Rolle in der Differenzierung endochondraler Knochen während der Embryonalentwicklung. Diese werden in einem mehrstufigen Prozess gebildet, in dem knorpelige Anlagen sukzessive durch Knochen ersetzt werden. Ihh reguliert mindestens drei Schritte in diesem Prozess: (1) Es interagiert mit einem zweiten sezernierten Faktor,`Parathyroid hormone like hormone` (Pthlh), in einem negativen feedback-Mechanismus, der das Einsetzen der hypertrophen Differenzierung der Chondrozyten reguliert. Darüber hinaus reguliert Ihh die (2) Chondrozytenproliferation und die (3) Ossifikation des Perichondriums in Pthlh unabhängigen Mechanismen. Um diese Funktionen zu verstehen, ist es notwendig, die Umsetzung des Ihh-Signals auf der Ebene von Transkriptionsfaktoren zu analysieren. Gli-Gene (Gli1, Gli2 und Gli3) wirken als Aktivatoren und Repressoren von Hedgehog Zielgenen. Es soll ermittelt werden, wie unterschiedliche Stärken von Ihh-Signalen in die Aktivator oder Repressor Funktion einzelner Gli-Gene umgesetzt werden und ob Zelltyp spezifische Unterschiede in der Umsetzung des Ihh-Signals bestehen. Zur Untersuchung dieser Fragestellung sollen Mauslinien untersucht werden, in denen Gli2 und Gli3 funktionell deletiert sind bzw. nur die Repressorform von Gli3 exprimiert wird. Nach sorgfältiger Analyse des Knochenphänotyps dieser Mutanten soll die Interaktion von Gli2 und Gli3 mit Ihh-Signalen durch die Analyse von Doppelmutanten untersucht werden, in denen Ihh deletiert bzw. überexprimiert wid. Weiterhin sollen Doppelmutanten der verschiedenen Allele von Gli2 und Gli3 analysiert werden.