Interaktion von FGF und Ihh Signalen in der Regulation der Chondrozytenentwicklung während der embryonalen endochondralen Ossifikation

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Die Identifizierung von spezifischen Punktmutationen im 'Fibroblast Growth Factor Receptor 3' (FGFR3) Gen als Ursache für die menschlichen Zwergwuchssyndrome Hypochondroplasie, Achondroplasie und Thanatophore Dysplasie belegen die Bedeutung von FGF Signalen während der Ausbildung der Knochen in der Embryogenese. Untersuchungen mutanter FGFR3-Gene in Mensch und Maus zeigten, daß eine Aktivierung des Rezeptors die Chondrozytenproliferation negativ reguliert. 'Indian hedgehog' (Ihh) und 'Parathyroid Hormone related Protein' (PTHrP) sind zwei sekretierte Faktoren, die in einer negativen Rückkopplung die Differenzierung von Chondrozyten zu Gunsten der Proliferation inhibieren. Um die Pathogenese von menschlichen Knochenfehlbildungssyndromen zu verstehen, ist es notwendig, die Interaktion verschiedener Kontrollmechanismen zu analysieren. Ziel des Vorhabens ist es, Wechselwirkung des FGFR3 und des Ihh/PTHrP Signalweges zu untersuchen. Hierzu sollen Gliedmaßenkulturen von Mausembryonen verwandt werden, in denen der Effekt von FGF bzw. Ihh/PTHrP auf die Entwicklung der Chondrozyten untersucht werden kann. Die epistatische Interaktion der beiden Regulationssysteme soll durch folgende Versuche analysiert werden: (1) Zugabe einer Kombination von FGF und Ihh/PTHrP zu Wildtyp Kulturen. (2) Behandlung von Gliedmaßenkulturen von Mausmutaten mit Faktoren des entgegengesetzten Signalweges. Hierzu stehen eine FGFR3-/- Mauslinie und Mäuse, die Ihh in Chondrozyten überexprimieren, zur Verfügung. (3) Kreuzung der beiden Mauslinien. Eine vergleichende Analyse der Differenzierungsstadien und Proliferationsraten in den einzelnen Versuchen wird Aufschluß über die epistatische Interaktion der beiden Kontrollsysteme geben.