Analyse der kardiovaskulären Funktion des Renin-Angiotensin-Systems im Gehirn mit Hilfe genetisch veränderter Tiermodelle

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Dieses Projekt hat zum Ziel, die Etiologie der Hypertonie, des Hauptrisikofaktors für kardiovaskuläre Erkrankungen, und der durch sie bedingten Endorganschäden zu analysieren. Wir wollen die Hypothese prüfen, dass lokal im Gehirn gebildetes Angiotensin II eine entscheidende Rolle bei der Blutdruckregulation und bei der Entstehung von Hypertonie und der durch sie bedingten Endorganschäden spielt. Dazu sollen durch transgene Techniken Mäuse- und Ratten-Modelle etabliert und analysiert werden, deren Angiotensin-Expression im Gehirn in Relation zur Synthese des Peptids im Kreislauf verändert ist, wie transgenen Ratten, die das Protein durch die Expression von spezifischer Antisense-RNA im Gehirn verringert synthetisieren, und Mäusen, die nur im Gehirn Angiotensin II synthetisieren. Darüber hinaus sollen transgene Ratten generiert werden, die Angiotensin II nur in einzelnen kardiovaskulär relevanten Gehirnregionen überexprimieren. Dazu werden durch vergleichende Genexpressionsanalyse ("cardiovascular brain map") Gene identifiziert, die nur in einer Gehirnregion exprimiert werden und deren Promotoren werden zur Herstellung der Transgenkonstrukte verwendet. In den Tiermodellen sollen durch Bestimmung kardiovaskulärer und endokrinologischer Parameter die Mechanismen der AngiotensinWirkung auf die zentrale Herz-Kreislaufregulation und damit die Bedeutung lokaler Angiotensin Synthese im Gehirn für die Pathogenese der Hypertonie untersucht werden.