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生体環境でのアポリポタンパク質アミロイド形成機構の解明とその制御法の開発

生物环境中载脂蛋白淀粉样蛋白形成机制的阐明及其控制方法的开发

基本信息

批准号：
16J01828
负责人：
水口智晴
金额：
$ 1.22万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-22 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

アポリポタンパク質A-I（アポA-I）は、高密度リポタンパク質（HDL）の主要構成タンパク質であり、血中コレステロールの恒常性維持に重要な役割を担っている。アポA-Iはリポタンパク質粒子間での可逆的な結合平衡によって機能を調節しているが、その柔軟で不安定な高次構造ゆえ遺伝子変異や酸化などの修飾によりアミロイド線維化を起こしやすいことが知られている。これまで、アポA-Iの代表的なアミロイドーシス変異であるIowa（G26R）変異が、水溶液中のみならず脂質膜環境下でも線維形成を促進することを報告してきた。さらに、構成脂質組成の影響を評価したところ、酸性リン脂質であるホスファチジルセリン（PS）はIowa変異型アポA-Iの線維形成を阻害することが示された。本研究では、アポA-Iタンパク質の局所環境の評価により、生体膜環境でのアポA-Iアミロイド線維形成機序の解明を目指す。アポA-Iにシステイン残基を導入した変異体を設計・作製し、環境感受性蛍光プローブであるアクリロダンで標識した。アクリロダンは周囲環境により最大蛍光波長がシフトする特性を有するため、脂質膜結合時の局所的な環境評価が可能である。結果、PSを含有する脂質膜上ではIowa変異周辺が親水的環境に露出しており、この領域がアポA-IとPSとの相互作用に関与することが示された。アポA-Iアミロイドーシスは、遺伝子変異の違いにより線維の沈着する臓器が異なることが知られている。脂質組成の違いにより線維形成性が影響を受けることは、アポA-Iアミロイドーシスの発症メカニズムを解明する上で重要な知見であると言える。さらに、部位特異的な蛍光測定による解析を進めることで、脂質とアポA-Iの相互作用様式および線維形成機序について詳細な分子メカニズムの解明が期待される。本成果は本年Scientific Reportsに掲載された。

The main components of high density lipoprotein (HDL) are the stability maintenance of high density lipoprotein (HDL). The reversible binding equilibrium between particles in A-I is regulated, and the higher order structure of soft particles is modified. This paper reports that A-I represents a variety of different species, such as Iowa (G26R), in aqueous solutions and in lipid film environments. The effect of lipid composition on lipid synthesis was evaluated, and the effect of lipid composition on lipid synthesis was evaluated. This study aims to evaluate the environmental quality of the biofilms and to clarify the mechanism of the formation of the molecular structure of the biofilms. A-I residues are introduced into the system, and environmental sensitivity is detected. The characteristics of the maximum wavelength of light in the ambient environment and the environmental evaluation of the lipid membrane are possible. The results showed that PS contained in the lipid membrane was exposed to different hydrophilic environments, and the interaction between PS and A was related to the interaction between PS and A. The A-I switch is different, and the switch is different. Lipid composition is affected by linear dimensional formation. This is an important insight into the development of lipid composition. In addition, site-specific photoluminescence analysis is expected to be carried out in detail by the interaction model of lipid and A-I and the mechanism of linear dimension formation. This work was published in Scientific Reports this year.

项目成果

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专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Effects of Iowa (G26R) mutation on fibril formation by an amyloidogenic N-terminal fragment of apoA-I

爱荷华 (G26R) 突变对 apoA-I 淀粉样蛋白 N 末端片段原纤维形成的影响

DOI：
发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
0
作者：
Chiharu Mizuguchi;Eriko Ito;Mitsuki Nakamura;Takashi Ohgita;Teruhiko Baba;Toshinori Shimanouchi;Keiichiro Okuhira;Hiroyuki Saito
通讯作者：
Hiroyuki Saito

アミロイドーシス変異アポA-I Iowaの脂質膜結合状態の解析

淀粉样变性突变体apoA-I爱荷华州脂膜结合状态分析