脂質トランスポーターを介した脂質恒常性維持機構の解明

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コレステロールは生体内で、ステロイドホルモンの前駆体として、膜脂質の構成成分として重要な働きをするが、過剰のコレステロールは高脂血症を引き起こす。脂質トランスポーターが、生体内の脂質恒常性維持に重要な役割を果たすことが分かりつつある。それらが脂質を基質として輸送するのか、あるいは細胞膜環境を変えることで間接的に脂質輸送に関与するかなど、分子機構は明らかではない。脂質トランスポーターの輸送基質と輸送機構を解析し、さらに細胞内局在を解析することで、脂質恒常性維持機構を明らかにすることを目的として実験を行った。前年度に、ABCA1,ABCG1の脂質排出活性がそれぞれ細胞内スフィンゴミエリン量に逆相関、相関することを明らかにした。それぞれの脂質トランスポーターのスフィンゴミエリン量への依存性の差異が細胞膜局在の相違によるものではないかと作業仮説を立て、それを検証した。界面活性剤による分画と密度勾配超遠心による分画の結果、ABCA1がノンラフトに局在するのに対し、ABCG1がラフトと呼ばれる細胞膜ミクロドメインに局在することが分かった。細胞膜ラフトはアミロイド前駆タンパク質のプロセシングに関わると報告されていること、ABCG1が神経細胞で高発現することから、ABCG1発現によるアミロイドβ分泌への影響を検討した。スウェーデン型変異アミロイド前駆タンパク質を安定発現するヒト培養細胞にABCG1を一過的に発現させると、細胞外へ分泌されるアミロイドβ量が減少することが分かっだ。ABCG1が細胞膜環境を変えて膜ラフト構造を変化させることで、アミロイド前駆タンパク質のプロセシングに影響すると考えられる。