脳腫瘍幹細胞を治療標的としたＢＭＰによる分化誘導メカニズムの解明

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本研究では，「BMPシグナルが分化誘導因子の発現誘導を介して脳腫瘍幹細胞の腫瘍原性を抑制するメカニズムの解明」を目的としている．平成30年度は複数の脳腫瘍細胞における比較解析に関して研究を遂行した．現在，脳腫瘍細胞は多様な遺伝子発現パターンに基づいて複数のサブタイプに分類されている．本研究で見出された分子メカニズムが脳腫瘍細胞に対してどれだけ一般性を持つのかを検討する目的で，サブタイプの異なる脳腫瘍細胞を用いてBMPによる分化誘導を確認した．各サブタイプに分類された脳腫瘍細胞に対してin vitroでBMP-4の刺激をし，サブタイプ間におけるBMP-4への細胞応答を比較した．各々の脳腫瘍細胞はBMP-4に応答してBMPシグナルの標的遺伝子の発現を制御した．ところが，細胞増殖に関して一部の脳腫瘍細胞は増殖抑制が誘導されなかった．一方，いずれの細胞でも脳腫瘍幹細胞マーカーの発現が減少し，当該転写因子の発現は転写レベルで上昇していることが明らかとなった．当該転写因子をshRNAにより転写レベルでノックダウンすると，BMP-4による脳腫瘍幹細胞マーカーの発現減少が阻害された．一方，当該転写因子を過剰発現すると，脳腫瘍幹細胞マーカーの発現が転写レベルで顕著に減少することが認められた．複数のサブタイプに関して，当該転写因子はBMPシグナルにより誘導され，脳腫瘍幹細胞マーカーの発現を減少させることが示唆された．