Biologische Funktionen des Proteinkinase A-Ankerproteins AKAP18

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A-Kinaseankerproteine (AKAP-Proteine) verankern die Proteinkinase A (PKA) an zellulären Kompartimenten. Sie beschränken den Zugang der PKA zu den Substraten, die sich in ihrer unmittelbarer Nähe befinden, und ermöglichen dadurch den räumlich und zeitlich organisierten Ablauf von cAMP-abhängigen Signaltransduktionsvorgängen. Wir konnten AKAP18d als eine neue Spleißvariante von AKAP18 identifizieren. Experimentelle Befunde deuten darauf hin, dass AKAP18d bei der Vasopressin-vermittelten Wasserrückresorption sowie bei der Herzmuskelkontraktion eine Rolle spielt. Allerdings ist die genaue Funktion bei diesen Prozessen unklar und soll daher in dem beantragten Projekt untersucht werden. Insbesondere sollen Proteininteraktionspartner identifiziert und charakterisiert werden. Um die Funktion von AKAP18d im Detail zu verstehen, soll die 3D-Struktur von AKAP18d aufgeklärt werden. Schließlich sollen niedermolekulare, membranpermeable Liganden identifiziert werden, die die Funktion von AKAP18d modulieren. Diese Liganden sollen zur weiteren Aufklärung der zellulären Funktion von AKAP18d eingesetzt werden. AKAP-Proteine scheinen an einer Reihe von cAMP-abhängigen Prozessen wie der Vasopressin-vermittelten Wasserrückresorption, der Renin-, H+- und Insulinsekretion sowie der Herzmuskelkontraktion beteiligt zu sein. Störungen der genannten Prozesse verursachen nephrogenen Diabetes insipidus, Bluthochdruck, Magenulzera, Diabetes mellitus und Herzerkrankungen. Bislang stellen AKAP-Proteine keine Zielstrukturen für Pharmaka dar. Die Identifizierung von niedermolekularen Substanzen, die die Funktion von AKAP18d beeinflussen, könnte zu einer neuen Klasse von Pharmaka führen, die z. B. als Aquaretika oder Antihypertensiva wirken.