Aufklärung der Funktionen des Proteasekomplexes TPPII anhand konditionaler Knockout-Mäuse

三肽基肽酶II （TPPII）生成死亡größten蛋白酶复合物真核生物Zellen。Wir habenmitels Cre/loxP-System有条件TPPII-Knockout-Mäuse hergestellt and mit diesen Mäusen bereits die Rolle von TPPII bei der Antigenprozessierung untersucht。darber hinaus fanden wir verstärkte prämature Seneszenz bei TPPII-defizienten Fibroblasten和verstärkte凋亡t淋巴细胞Zellen，在einem Phänotyp äußert， der akzelerierter Immunseneszenz ähnelt体内发现。研究对象：DNA-Schadensantworten veröffentlicht。[1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [3]Prinzipiell mit einer Rolle bei DNA-Schadensantworten <e:1>，夜夜publizierten Daten darauf hin， dass der durch TPPII-Defizienz hervorgeruene多性状Phänotyp genomischen Instabilitätssyndromen ähnelt。Genomische Instabilität kann zelluläres和systememisches Altern， Krebs, Immundefizienz， Infertilität也分别访问erhöhte Radio和Chemosensitivität verursachen。Wir möchten in der kommenden antragiod disease Symptomatik weter intersuchen and herausfinden, in wieweit TPPII tatsächlich eine Rolle bei DNA-Schadensantworten and der Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität spielt bzw。在妇女死亡的症状和Ursachen。in einzelnen untersucht werden sollen: die Ursachen der verstärkten prämaturen zellulären Seneszenz, Onkogen-induzierte Seneszenz， die Rolle von TPPII bei der恶性肿瘤转化和肿瘤的其他表达von c-Myc， welches TPPII induziert， die Strahlen- und Chemosensitivität von primären和transformeren TPPII- defizitenen Zellen和von肿瘤在体内也同样auth die Ursachen der Infertilität der männlichen TPPII-Knockout-Mäuse。tppii蛋白组学分析-敲除和野生型- zellen和die鉴定-相互作用的伙伴关系，特征分析- zellulären功能和作用- zellulären蛋白水解之间的关系。

Tripeptidylpeptidase II (TPPII) bildet die größten Proteasekomplexe eukaryotischer Zellen. Wir haben mittels Cre/loxP-System konditionale TPPII-Knockout-Mäuse hergestellt und mit diesen Mäusen bereits die Rolle von TPPII bei der Antigenprozessierung untersucht. Darüber hinaus fanden wir verstärkte prämature Seneszenz bei TPPII-defizienten Fibroblasten und verstärkte Apoptose T-lymphoider Zellen, was sich in vivo in einem Phänotyp äußert, der akzelerierter Immunseneszenz ähnelt. Vor kurzem wurden Hinweise für eine Rolle von TPPII bei DNA-Schadensantworten veröffentlicht. Dies zeigte sich in erhöhter Sensitivität von Tumoren gegenüber γ- Bestrahlung, γ-Strahlen-induzierter Kerntranslokation von TPPII und defekter p53- Aktivierung. Prinzipiell mit einer Rolle bei DNA-Schadensantworten übereinstimmend weisen unsere publizierten und präliminären, nicht publizierten Daten darauf hin, dass der durch TPPII-Defizienz hervorgerufene pleiotrope Phänotyp genomischen Instabilitätssyndromen ähnelt. Genomische Instabilität kann zelluläres und systemisches Altern, Krebs, Immundefizienz, Infertilität als auch erhöhte Radio- und Chemosensitivität verursachen. Wir möchten in der kommenden Antragsperiode diese Symptomatik weiter untersuchen und herausfinden, in wieweit TPPII tatsächlich eine Rolle bei DNA-Schadensantworten und der Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität spielt bzw. in wiefern die beobachtete Symptomatik andere Ursachen hat. Im einzelnen untersucht werden sollen: die Ursachen der verstärkten prämaturen zellulären Seneszenz, Onkogen-induzierte Seneszenz, die Rolle von TPPII bei der malignen Transformation und in Tumorzellen und Tumoren mit hoher Expression von c-Myc, welches TPPII induziert, die Strahlen- und Chemosensitivität von primären und transformierten TPPII-defizienten Zellen und von Tumoren in vivo als auch die Ursachen der Infertilität der männlichen TPPII-Knockout-Mäuse. Darüber hinaus sollen vergleichende Proteomics-Analysen von TPPII-Knockout- und Wildtyp-Zellen und die Identifizierung von TPPII-Interaktionspartnern zur Charakterisierung der zellulären Funktionen und der Rolle in der zellulären Proteolyse beitragen.