慢性疼痛とくに線維筋痛症の分子機構解明と創薬に関する研究

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線維筋痛症は難治性慢性疼痛疾患でありメカニズムの解明とともに新規治療薬の創出が課題となっている。本研究室では、これまで神経障害性疼痛の責任分子としてリゾホスファチジン酸（LPA）を責任分子として同定しているが、この基礎概念に基づき中枢神経系における慢性疼痛機構の解明を遂行している。1. LPA関連創薬：繰り返し寒冷ストレスに基づく線維筋痛症モデルにおいて、LPA合成酵素であるPla2阻害剤が慢性疼痛を解除することを明らかにした。これまでLpar1-/-マウスやLPA1受容体阻害薬における解析から線維筋痛症モデルに対するLPAの関与を明らかにしていたが、この結果から慢性疼痛に対するLPA関連創薬の可能性を見出した。2. P-gp併用療法の開発：血液中枢関門における薬剤排出機構であるP糖タンパク質の阻害剤と既知の線維筋痛症治療薬であるプレガバリンおよびデュロキセチンの全身性併用投与が腹腔内単独投与と比較して有効性を増強すること線維筋痛症モデルマウスを用いた解析から明らかにした。この結果は線維筋痛症をはじめとする中枢神経疾患に対する新規併用療法の開発や創薬標的としてのP-gpの機能を見出した。3. 新規糖尿病神経障害性疼痛モデルの確立と評価：２型糖尿病モデルとして高脂肪食誘発性糖尿病神経障害性疼痛モデルを確立し、熱刺激試験において過敏応答と神経繊維選択的電気刺激によるEPW試験法により有髄A繊維の過敏と無髄C繊維の鈍麻を明らかにした。さらに、これらの疼痛病態がLpar1-/-およびLpar3-/-マウスにより完全に抑制されることを見出した。これらの結果は有痛性糖尿病に対する新規治療薬を評価する有効なモデルであることを見出した。