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慢性疼痛とくに線維筋痛症の分子機構解明と創薬に関する研究

慢性疼痛尤其是纤维肌痛的分子机制阐明和药物开发研究

基本信息

批准号：
16J12087
负责人：
迎武紘
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Nagasaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-22 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

線維筋痛症は難治性慢性疼痛疾患でありメカニズムの解明とともに新規治療薬の創出が課題となっている。本研究室では、これまで神経障害性疼痛の責任分子としてリゾホスファチジン酸（LPA）を責任分子として同定しているが、この基礎概念に基づき中枢神経系における慢性疼痛機構の解明を遂行している。1. LPA関連創薬：繰り返し寒冷ストレスに基づく線維筋痛症モデルにおいて、LPA合成酵素であるPla2阻害剤が慢性疼痛を解除することを明らかにした。これまでLpar1-/-マウスやLPA1受容体阻害薬における解析から線維筋痛症モデルに対するLPAの関与を明らかにしていたが、この結果から慢性疼痛に対するLPA関連創薬の可能性を見出した。2. P-gp併用療法の開発：血液中枢関門における薬剤排出機構であるP糖タンパク質の阻害剤と既知の線維筋痛症治療薬であるプレガバリンおよびデュロキセチンの全身性併用投与が腹腔内単独投与と比較して有効性を増強すること線維筋痛症モデルマウスを用いた解析から明らかにした。この結果は線維筋痛症をはじめとする中枢神経疾患に対する新規併用療法の開発や創薬標的としてのP-gpの機能を見出した。3. 新規糖尿病神経障害性疼痛モデルの確立と評価：２型糖尿病モデルとして高脂肪食誘発性糖尿病神経障害性疼痛モデルを確立し、熱刺激試験において過敏応答と神経繊維選択的電気刺激によるEPW試験法により有髄A繊維の過敏と無髄C繊維の鈍麻を明らかにした。さらに、これらの疼痛病態がLpar1-/-およびLpar3-/-マウスにより完全に抑制されることを見出した。これらの結果は有痛性糖尿病に対する新規治療薬を評価する有効なモデルであることを見出した。

The problem of chronic and refractory pain disorders caused by linear muscular pain is the development of new methods of treatment. In this study, we investigated the molecular mechanisms responsible for neuropathic pain and the mechanisms underlying neuropathic pain. 1. LPA-related innovations: LPA synthase can be a Pla2 inhibitor that can relieve chronic pain due to the pain of basic muscle pain. This analysis of LPA1-/-LPA1 receptor block and LPA1 receptor block. 2. Development of P-gp combined therapy: blood center closed drug excretion mechanism, P-glycoprotein substance inhibition agent, known linear muscle pain treatment agent, systemic combined administration and intraperitoneal single injection compared with the effective drug enhancement, linear muscle pain treatment in the middle of the analysis. The results show that P-gp functions in the development of new and innovative therapies for central nervous system disorders. 3. Establishment and evaluation of new diabetic neuropathic pain symptoms: type 2 diabetic neuropathic pain symptoms induced by high fat diet have been established, and it is clear that there is allergy to vitamin A and numbness without vitamin C in the EPW test during electrical stimulation of allergic responses and neurovascular selection in thermal stimulation tests. The pain was completely suppressed by Lpar1-/-Lpar 3-/-Lpar3-/Lpar3-Lpar3-/Lpar3-Lpar 3- The results of this study are as follows: