血中タンパク質ＡＩＭの活性化メカニズムの解明とそれを用いた疾患の新規治療法開発

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AIMはマクロファージにより産生分泌される血中タンパク質である。健常時は、AIMはIgM五量体に結合し、AIM自体の機能は不活性化されている。しかし、非アルコール性脂肪肝性肝炎(NASH)や急性腎障害(AKI)をはじめとする特定の疾患時には、IgMからAIMが解離し活性化し、AIMのもつ疾患治療効果を発揮する。本年は以下の研究を行った。①NASH患者におけるAIMの活性化に関する解析ではNAFL、NASH、NASH由来肝癌の患者血清中の活性化AIMを測定した。その結果、NASH由来肝癌患者では、健常人やNAFL、NASH患者と比較し、有意に血中活性化AIM濃度が高値をしめした。また、肝癌診断マーカーとしての有用性を検討したところ、感度88.5%、特異度86%と、既存のウイルス性肝癌マーカーであるAlphafeto. ProteinやPIVKA-IIよりも有用性が高いことが示された。この結果は、筆頭著者として、2017年にJ Gastroenterolに論文発表した。②AKI時にAIMを活性化させる生理的活性化物質の探索では、AKI時に血中濃度が上昇しているタンパク質を調べ、それらのタンパク質について順次クローニングし、動物細胞HEK293T細胞へ強制発現させたのち精製し、ウェスタンブロッティング法にてAIMのIgMからの解離について判定を行った。その結果、数種類のタンパク質について弱いながらAIM活性化作用を認めた。③AIM活性化作用をもつ低分子の探索では、活性化AIM（IgMから解離したAIM）のみを検出するハイスループットスクリーニング系であるHomogeneous Time-Resolved FRET (HTRF)を構築した。東京大学薬学部創薬機構が所有する低分子ライブラリーの約20万個の低分子について網羅的なスクリーニングを行った。