Development of anti-HIV drug to induce apoptosis by accumulation of viral protein

开发抗HIV药物通过病毒蛋白积累诱导细胞凋亡

• 批准号: 17J11657
• 负责人: 立石 大
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-26 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J11657/
• 关键词: HIV; Gag; MA; L-HIPPO; X線結晶構造解析; IP6; Gag蛋白質; イノシトールリン脂質

平成29年度に引き続き、L-HIPPOまたはIP6とMAの結晶構造解析を行った。L-HIPPO-MAについては、得られていた結晶化条件に改良を重ねることにより、高分解能の結晶を得ることに成功した。現在、この結晶の測定を終え、L-HIPPOの結合様式を解析中である。MA-IP6については2条件で結晶を得ることに成功しており、解析を進めた結果、MA蛋白質が3量体を形成し、その周りにIP6が結合していた。IP6の結合様式は、本来MAと結合するPIP2の結合様式と少し異なっていることが判明した。さらに、スタンフォード大学のHasan DeMirci博士らとの共同研究によりCiftci博士とともにIP6-MAの微結晶を作成しシリアルフェムト秒結晶構造解析(Serial Femtosecond X-ray Crystallography, SFX)に成功した(H. I. Cifci, H Tateishi, et al, International Journal of Molecular Sciences, 2019)。SFXにより得られた結晶の構造も解析中である。またDSF解析の結果から、IP6はMA蛋白質を安定化する作用があることを昨年報告したが、この安定化は多量体形成によるものであると予想している。そこで現在は、SEC-MALSやSEC-SAXS、クロスリンク剤などを使用して多量体形成に関して検討を行なっている。リン酸基をもつ化合物のプロドラッグ化としてプロドラッグ体IP6の合成に成功した(論文投稿中)。本研究はL-HIPPOのプロドラッグ化につながると考えられる。

Analysis of crystal structure of IP6 and MA in Heisei 29 L-HIPPO-MA was successfully crystallized by improving crystallization conditions. Now, the determination of crystallization, the analysis of L-HIPPO binding formula. MA-IP6 was crystallized under 2 conditions, and the analysis was successful. As a result, MA protein was formed in 3 quantities, and IP6 was combined. The combination of IP6 and PIP2 is different from each other. Dr. Hasan DeMirci, Ph.D., from the University of Chicago, and Dr. Ciftci, Ph.D., have jointly studied the preparation of Serial Femtosecond X-ray Crystallography (SFX) for IP6-MA. I. Cifci, H Tateishi, et al, International Journal of Molecular Sciences, 2019)。SFX is a crystal structure. The results of DSF analysis show that IP6 plays a role in the stabilization of MA proteins. For example, SEC-MALS, SEC-SAXS, and CRUSTINE are used in the study of multi-volume formation. The synthesis of IP6 was successfully carried out in the synthesis of the compound containing the amino acid group (paper submission). This study is aimed to investigate L-HIPPO's potential use.

项目成果

イノシトールリン脂質誘導体を用いたHIV根絶法の開発

开发利用肌醇磷脂衍生物消灭HIV的方法

• 发表时间: 2019
• 作者: Koga;R.;Radwan;M.O.;Ejima;T.;Kanemaru;Y.;Tateishi;H.;Ali;T.F.S.;Ciftci;H.I.;Shibata;Y.;Taguchi;Y.;Inoue;J.;Otsuka;M.;and Fujita;M.;立石 大
• 通讯作者: 立石 大

The First Pentacyclic Triterpenoid Gypsogenin Derivative Exhibiting Anti-ABL1 Kinase and Anti-chronic Myelogenous Leukemia Activities

• DOI: 10.1248/bpb.b17-00902
• 发表时间: 2018-04-01
• 期刊: BIOLOGICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN
• 影响因子: 2
• 作者: Ciftci, Halil Ibrahim;Ozturk, Safiye Emirdag;Fujita, Mikako
• 通讯作者: Fujita, Mikako

A novel inhibitor of farnesyltransferase with a zinc site recognition moiety and a farnesyl group.

一种新型法尼基转移酶抑制剂，具有锌位点识别部分和法尼基基团。

• DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.06.047
• 发表时间: 2017
• 期刊: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
• 影响因子: 2.7
• 作者: Tanaka;A.;Radwan;M.O.;Hamasaki;A.;Ejima;A.;Obata;E.;Koga;R.;Tateishi;H.;Okamoto;Y.;Fujita;M.;Nakao;M.;Umezawa;K.;Tamanoi;F.;and Otsuka;M.
• 通讯作者: M.

ウイルス蛋白質蓄積によりアポトーシスを誘導する新規抗 HIV 薬の創製

开发出一种新型抗 HIV 药物，通过病毒蛋白积累诱导细胞凋亡

• 发表时间: 2017
• 作者: Koga;R.;Radwan;M.O.;Ejima;T.;Kanemaru;Y.;Tateishi;H.;Ali;T.F.S.;Ciftci;H.I.;Shibata;Y.;Taguchi;Y.;Inoue;J.;Otsuka;M.;and Fujita;M.;立石 大;立石 大
• 通讯作者: 立石 大

Structural basis of inositol phosphate recognition in the HIV-1 gag matrix

HIV-1 gag 基质中磷酸肌醇识别的结构基础

• 发表时间: 2017
• 作者: Koga;R.;Radwan;M.O.;Ejima;T.;Kanemaru;Y.;Tateishi;H.;Ali;T.F.S.;Ciftci;H.I.;Shibata;Y.;Taguchi;Y.;Inoue;J.;Otsuka;M.;and Fujita;M.;立石 大;立石 大;立石 大
• 通讯作者: 立石 大