筋ジストロフィー症に対する細胞移植とリハビリテーション介入効果のメカニズム解析

细胞移植及康复干预治疗肌营养不良症的机制分析

• 批准号: 17J40184
• 负责人: 竹中 菜々
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-26 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J40184/
• 关键词: デュシェンヌ型筋ジストロフィー症; 細胞移植治療; リハビリテーション; 等尺性筋収縮トレーニング; Dystrophin; 骨格筋幹細胞; 筋ジストロフィー症; iPS細胞; サテライト細胞; 間葉系前駆細胞

デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）は筋線維の壊死と再生を繰り返しながら徐々に筋萎縮が進行していく遺伝性の疾患であり、有効な治療法は確立されていない。これまでにも新たな根治療法確立に向け様々な研究が進められているが、中でも、細胞移植治療は完全長のDystrophinタンパク質を補充できる方法として、効果が期待されている。しかしながら、これまでの細胞移植治療研究では、組織学的な解析結果のみを示したものが多く、運動機能改善効果を経時的に明示した報告はほとんどなかった。また、患者やモデル動物を対象とした先行研究では、病態を改善するためには、骨格筋全体の10-30％に相当する筋線維でDystrophin発現を回復させる必要があることがわかっていた。しかしながら、そのような高効率での生着を達成することは難しく、相当の細胞数を必要とするために実現可能性が低かった。そこで、本研究では移植の直前に等尺性筋収縮トレーニングを負荷するという新たな手法を考案した。その方法により、Dystrophin陽性線維数を格段に増やし、10-30％という高い陽性率が達成され、さらには、本来であれば筋力低下が顕著に表れる20週齢を超えても筋力低下の抑止効果が持続することも確認できた。続いて、細胞移植による治療効果を促進し最大化することを目的として、移植後にランニングホイールによる自発走行トレーニングを負荷する実験も進めた。その結果、トレーニング負荷群では、自然飼育群と比較して、Dystrophin陽性線維が肥大化し、筋力もより高く維持される傾向にあることが示された。これらの結果は、移植前後に等尺性筋収縮や自発走行等のトレーニングを適切に負荷することで、細胞移植による治療効果を促進させられる可能性を強く示唆していると考える。今後は、トレーニングによる治療促進効果の分子生物学的なメカニズムの解明を目指す。

デ ュ シ ェ ン ヌ type steel ジ ス ト ロ フ ィ ー (DMD) は muscle line d の 壊 die と regeneration を Qiao り return し な が ら xu 々 が に muscle atrophy in し て い く heritage の 伝 sex disease で あ り, unseen な therapy は establish さ れ て い な い. こ れ ま で に も new た な curatie treatment establishment に to け others 々 が な research into め ら れ て い る が, medium で も, long cell transplantation therapy は completely の Dystrophin タ ン パ ク quality を complement で き る method と し て, unseen fruit が expect さ れ て い る. し か し な が ら, こ れ ま で の cell transplantation therapy research で は, histological な analytical results の み を shown し た も の が く, motor function improved working fruit を 経 when the express し に た report は ほ と ん ど な か っ た. を ま た, patients with や モ デ ル animals like と seaborne し た leading research で は, pathological を improve す る た め に は 10-30%, skeletal muscle all の に quite す る muscle line d で Dystrophin 発 reply now を さ せ る necessary が あ る こ と が わ か っ て い た. し か し な が ら, そ の よ う な high working rate で の with を reached す る こ と は difficult し く, quite の cell number を necessary と す る た め に が unlikely be presently か っ た. そ こ で, this study で は transplantation の way に feet such as muscle 収 shrinkage ト レ ー ニ ン グ を load す る と い う new た な gimmick を test case し た. そ の way に よ り, Dystrophin positive line section dimension を lattice に raised や し, 10-30% と い う い high positive rate が reached さ れ, さ ら に は, originally で あ れ ば thews low が 顕 the に table れ る 20 weeks 齢 を super え て も thews low の dampening unseen fruit が hold 続 す る こ と も confirm で き た. 続 い て, cell transplantation に よ る treatment services maximize fruit を promote し す る こ と を purpose と し て, after transplantation に ラ ン ニ ン グ ホ イ ー ル に よ る since 発 direction ト レ ー ニ ン グ を load す る be 験 も into め た. そ の results, ト レ ー ニ ン グ load group で は, natural breeding group of と comparison し て, Dystrophin positive flow line d が fat し, thews も よ り く maintain high さ れ る tendency に あ る こ と が shown さ れ た. こ れ ら の results は, feet に etc before and after transplant tendons 収 shrinkage や since 発 line etc の ト レ ー ニ ン グ を appropriate に load す る こ と で, cell transplantation に よ る treatment services fruit を promote さ せ ら れ る strong possibility を く in stopping し て い る と exam え る. In the future, the therapeutic promoting effect of <s:1>, トレ, ニ, ニ, and グによる will be clarified in <s:1> molecular biology なメカニズム, を, and を.

项目成果

細胞移植治療後のデュシェンヌ型筋ジストロフィー症モデルマウスに対する等尺性収縮トレーニングは、移植による治療効果を促進する

杜氏肌营养不良模型小鼠细胞移植治疗后等长收缩训练促进移植治疗效果

• 发表时间: 2017
• 作者: 竹中菜々;伊東佑太;河上敬介;櫻井英俊
• 通讯作者: 櫻井英俊

Optimization method of muscle-contraction training to maximize the efficacy of cell transplantation treatment for Duchenne Muscular Dystrophy (DMD)

优化肌肉收缩训练方法以最大化细胞移植治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的疗效

• 发表时间: 2017
• 作者: 竹中（蜷川）菜々;KIM JIN SOL;伊東佑太 ;上住聡芳;池谷真 ;野口悟;櫻井英俊;Nana Takenaka-Ninagawa Megumi Goto Rukia Ikeda Yuta Itoh Keisuke Kawakami Hidetoshi Sakurai
• 通讯作者: Nana Takenaka-Ninagawa Megumi Goto Rukia Ikeda Yuta Itoh Keisuke Kawakami Hidetoshi Sakurai

<b>Regenerative rehabilitation for skeletal muscle </b>

<b>骨骼肌再生康复</b>

• DOI: 10.24780/jptf.21.1_33
• 发表时间: 2018
• 期刊: JAPANESE JOURNAL OF PHYSICAL THERAPY FUNDAMENTALS
• 作者: 竹中（蜷川） 菜々;後藤 萌;櫻井 英俊
• 通讯作者: 櫻井 英俊

デュシェンヌ型筋ジストロフィー症モデルマウスに対する運動負荷は、細胞移植による治療効果を促進する

杜氏肌营养不良模型小鼠的运动应激促进细胞移植的治疗效果

• 发表时间: 2018
• 作者: 竹中（蜷川）菜々;後藤萌;池田留輝愛;田中碧;伊東佑太;櫻井英俊
• 通讯作者: 櫻井英俊

Application of iPSC-derived Mesenchymal Stromal Cell (MSC) toward Treating Ullrich congenital muscular dystrophy (UCMD)

iPSC 来源的间充质干细胞 (MSC) 在治疗乌尔里希先天性肌营养不良症 (UCMD) 中的应用

• 发表时间: 2017
• 作者: Nana Takenaka-Ninagawa;Kim Jin Sol;Megumi Goto;Rukia Ikeda;Satoru Noguchi;Makoto Ikeya;Akitsu Hotta;Akiyoshi Uezumi;Hidetoshi Sakurai
• 通讯作者: Hidetoshi Sakurai