鉄依存性のネクローシス様細胞死の実行経路を解明する

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フェロトーシスは、活性酸素種（ROS）の増加に付随した膜脂質の過酸化（Lipid-ROS）の増大によってもたらされる新規細胞死である。我々は、フェロトーシスに関わるROSの一部がオートファジーおよびリソソーム機能に由来することを明らかにしたが、Lipid-ROSの由来や局在は不明である。本研究ではLipid-ROSの動態を解析し、細胞死を起こす直接的な実行機序を明らかにする。本研究では、ヒトがん細胞を使用して薬剤誘導フェロトーシスにおけるLipid-ROSの発現と動態を解析した結果、Lipid-ROSは初期にゴルジ・エンドソーム領域で発現したのち、周囲のオルガネラへと広がっていく様子を確認した。フェロトーシスを阻害する脂溶性抗酸化剤や鉄キレート剤は脂質過酸化以後では細胞死抑制効果がなく、遊離鉄が引き起こす不飽和脂質のラジカル連鎖反応が全体に拡大することが細胞死の直接的な要因であることが示された。一方、多価不飽和脂肪酸を酸化する鉄含有酵素リポキシゲナーゼ(LOX)のフェロトーシスへの関与も検討した。LOX阻害剤やsiRNAによるLOXのノックダウン、また過剰発現により検討した結果、LOXのひとつであるALOX15が膜中の不飽和脂質の酸化を亢進し、がん細胞のフェロトーシス感受性に寄与していることが示唆された。また、フェロトーシスの実行に伴って増加するマーカーを探索し、候補蛋白質Aを発見した。これまでの脂質過酸化を指標にしたフェロトーシスの検出では、我々が示したような抗４-ヒドロキシノネナール抗体による組織染色が in vivo における唯一の評価方法であった。したがって蛋白質Aがフェロトーシス・マーカーとして確立できたならば、フェロトーシスの研究がこれまで以上に格段に進み、多くの研究成果につながるだろう。