Epigenome abnormality in leukemic stem cells

白血病干细胞的表观基因组异常

• 批准号: 17J02389
• 负责人: 久保田 翔
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-26 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J02389/
• 关键词: エピジェネティクス; CML; TIF1beta; KAP1; リン酸化

近年、がんは加齢など環境因子に伴うエピゲノム変異に加えて、遺伝子変異や染色体異常などのゲノム変異が付加蓄積した病態としても新たに認識されつつある。ただし、こうした変異の協調作用によるがん発症のメカニズムは未だ明らかでない。こうした状況の中、申請者は“BCR-ABLチロシンキナーゼによるTIF1betaリン酸化を介したエピゲノム制御異常がCML幹細胞を発生・進展させる”仮説を得た。本研究ではこれらのエピゲノムとCMLとの関わりについて明らかにすることを目的とする。細胞株を用いた実験では内在性TIF1betaをノックダウンした後に、TIF1betaまたはTIF1beta-3YFリン酸化欠失変異体を導入したヒト白血病細胞株K562を樹立した。この細胞株を用いてFLAG-TIF1betaまたはFLAG-TIF1beta-3YF結合蛋白を精製した後にLC/MS解析によって、TIF1betaチロシンリン酸化特異的なクロマチン結合複合体のタンパク質を同定している。同定した因子の中から新たな治療標的因子としてタンパク質Xを見出し、阻害剤によってK562細胞の増殖が抑えられることを明らかにしている。BCR-ABL/TIFbetaKOマウスでは著しくCMLの進展を阻害し、一部のマウスでは白血病幹細胞を含めて白血病が消失した。これらのメカニズムについて明らかにするために、白血病幹細胞画分においてRNA-sequence解析を行った。その結果、BCR-ABLによって転写が変化する白血病遺伝子群の半分がTIF1betaが欠損した状態では変化しなかったことから、TIF1betaの機能変化はBCR-ABLによって誘導される白血病幹細胞の発生に重要であることが明らかになった。これらのことから、TIF1betaが重要な治療ターゲットの一つとなりうることが示唆された。

In recent years, the environmental factors have been increased, and the genetic differences have been increased. The chromosomal abnormalities have been accumulated, and the pathological changes have been recognized. The coordination of different diseases is not clear. The applicant responded to the "BCR-ABL protocol" and "TIF-1 beta protocol" to control abnormal CML stem cell development. This study is aimed at exploring the relationship between CML and CML. Cell line K562 was established after TIF1beta was introduced into the cell line. After purification of FLAG-TIF 1beta-3YF binding protein, LC/MS analysis and identification of TIF1beta-3YF binding protein binding complex were performed. The same factor in the new treatment target factor, the new treatment target BCR-ABL/TIFbetaKO can prevent the progression of CML, and some leukemia stem cells can prevent leukemia. Leukemia stem cell analysis and RNA-sequence analysis As a result, BCR-ABL gene expression is important for the development of leukemia stem cells, and TIF1beta gene expression is important for the development of leukemia stem cells. TIF1beta is important for treatment.

项目成果

The age-specific induction of MLL-AF9 regulates the leukemic transformation

MLL-AF9 的年龄特异性诱导调节白血病转化

• 发表时间: 2019
• 作者: Ayaka Maeda;Sho Kubota;Yuqi Sun;Kimi Araki;Motomi Osato;and Goro Sashida
• 通讯作者: and Goro Sashida

Ascl1-induced Wnt11 regulates neuroendocrine differentiation, cell proliferation, and E-cadherin expression in small-cell lung cancer and Wnt11 regulates small-cell lung cancer biology

• DOI: 10.1038/s41374-019-0277-y
• 发表时间: 2019-06
• 期刊: Laboratory Investigation
• 影响因子: 5
• 作者: Yuki Tenjin;S. Kudoh;Sho Kubota;Tatsuya Yamada;Akira Matsuo;Younosuke Sato;T. Ichimura;H. Kohrogi;G. Sashida;T. Sakagami;Takaaki Ito

National University of Singapore(シンガポール)

新加坡国立大学

Universiti Malaysia Sarawak(マレーシア)

马来西亚砂拉越大学（马来西亚）

Role for tyrosine phosphorylation of SUV39H1 histone methyltransferase in enhanced trimethylation of histone H3K9 via neuregulin-1/ErbB4 nuclear signaling.

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.02.130
• 发表时间: 2019-04
• 期刊: Biochemical and biophysical research communications
• 影响因子: 3.1
• 作者: Haruna Nakajo;K. Ishibashi;Kazumasa Aoyama;Sho Kubota;H. Hasegawa;N. Yamaguchi;N. Yamaguchi