治癒を目指したCML幹細胞の特性解析

本研究では、チロシンキナーゼ（TKI）投与中あるいは中止後の慢性骨髄性白血病(CML)症例に検出される微小残存BCR-ABL mRNAやDNAの由来を解析することで、より適切なモニタリングや治療方針の決定のための分子病態を明らかにする。また、CML幹細胞が残存している場合には、その特性を明らかにし、新たな治療法の開発につなげることを目的としている。まず、本年度は初発時およびABL-TKI投与3, 6, 12, 24ヶ月後の患者骨髄における、申請者らが同定したCML幹細胞集団（CD34+38-120a+225+細胞, LSC)の割合を算出し、TKI別にその変化を解析した。TKIの種類に関わらず、LSCの割合はBCR-ABL mRNAの発現変化と同様に、TKI投与3ヶ月後までの急速な減少、以降の緩徐な減少の2相に別れた。第二世代TKIであるdasatinib, nilotinib, bostinib投与例では、第一世代TKIであるimatinib投与例と比較して、１相においてよりLSCの割合が低下し、2相の減少もより顕著であった。一部には１相の減少後、ほぼ一定の割合を推移する症例も存在した。LSC, HSCにおける抗腫瘍免疫に関わる免疫チェックポイント分子の発現を網羅的に比較した結果、CD274 (PDL1)の他, CD155 (TIGIT), CD270 (TNFSFR14), GAL9等の抗腫瘍免疫の抑制性分子の発現が、HSCと比較してLSCにおいて有意に高いことを見出した。さらにそれぞれ初発時よりもTKI投与中により強く発現を認めた。

本研究では、チロシンキナーゼ（TKI）投与中あるいは中止後の慢性骨髄性白血病(CML)症例に検出される微小残存BCR-ABL mRNAやDNAの由来を解析することで、より適切なモニタリングや治療方針の決定のための分子病態を明らかにする。また、CML幹細胞が残存している場合には、その特性を明らかにし、新たな治療法の開発につなげることを目的としている。まず、本年度は初発時およびABL-TKI投与3, 6, 12, 24ヶ月後の患者骨髄における、申請者らが同定したCML幹細胞集団（CD34+38-120a+225+細胞, LSC)の割合を算出し、TKI別にその変化を解析した。TKIの種類に関わらず、LSCの割合はBCR-ABL mRNAの発現変化と同様に、TKI投与3ヶ月後までの急速な減少、以降の緩徐な減少の2相に別れた。第二世代TKIであるdasatinib, nilotinib, bostinib投与例では、第一世代TKIであるimatinib投与例と比較して、１相においてよりLSCの割合が低下し、2相の減少もより顕著であった。一部には１相の減少後、ほぼ一定の割合を推移する症例も存在した。LSC, HSCにおける抗腫瘍免疫に関わる免疫チェックポイント分子の発現を網羅的に比較した結果、CD274 (PDL1)の他, CD155 (TIGIT), CD270 (TNFSFR14), GAL9等の抗腫瘍免疫の抑制性分子の発現が、HSCと比較してLSCにおいて有意に高いことを見出した。さらにそれぞれ初発時よりもTKI投与中により強く発現を認めた。